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毒理学——9内分泌毒性

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1、第九章药物对内分泌系统的毒性作用,一、内分泌系统的生理功能,基本概念内分泌系统由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信号传递系统,内分泌腺由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、储存其分泌物，并将其直接释放入血包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺和松果体等,内分泌细胞广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等组织激素（hormone）由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用,作用方式 1）远距分泌（telecrine）； 2）旁分泌（paracrine）； 3）自分泌（autocrine）,生理功能调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能活动以及维持内环境稳态神经-内分泌-免疫调节系统,下丘脑-腺垂体轴（如图）下丘脑-神经垂体血管升压素（即抗利尿剂）催产素,下丘脑,腺垂体,靶腺,TRH,CRH,GnRH,GHRH、GHRIH,MRF、MIF,PRF、PIF,TSH,FSH、LH,ACTH,GH,MSH,PRL,（甲状腺）,（肾上腺）,（性腺）,T3、T4,糖盐皮质激素,雌雄激素,下

2、丘脑-腺垂体轴,图10-1 下丘脑-腺垂体轴示意图,二、药物对内分泌腺的毒性作用,影响下丘脑-垂体-靶器官激素分泌的因素内分泌器官对药物损害的敏感性依次为：肾上腺（束状带和网状带）、甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺,（一）甲状腺损伤机制： 1.直接作用抑制甲状腺激素的合成和释放 2.间接作用通过下丘脑-垂体-甲状腺轴间接影响甲状腺激素,甲亢治疗药物的毒性作用 1.硫脲类和咪唑类代表药物：丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶甲巯咪唑（他巴唑）和甲亢平,药理作用机制：抑制甲状腺激素的合成,毒副作用： 1）白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少是指白细胞计数3.5109/L，或中性粒细胞绝对数1.5109/L；常见于用药后2-3月；对策：初治阶段随访白细胞；一旦发生，严密观察下，减少药物剂量，加用升白细胞药物如碳酸锂、维生素B4等。,2）药疹多为轻度。一般可不停药，加用抗组胺药物。 3）其它用药剂量过大时，可加重突眼和甲状腺肿大，应调整药物剂量。PTU偶可引起严重肝损害，需立即停药。,图10-2 致甲状腺肿大的化学物质影响甲状腺激素合成及分泌的作用机制,2.其它辅助药物碳酸

3、锂：主要用于治疗躁狂病，对甲亢病人有抑制甲状腺激素释放作用。但毒性大，常见副作用有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤，严重者可出现意识障碍、震颤、肾功能损害等中毒症状,（二）肾上腺损伤机制两方面： 1.直接作用如二苯氯甲烷衍生物 2.通过下丘脑-垂体-肾上腺轴间接作用,盐皮质激素用于慢性肾上腺皮质功能减退症毒副作用：剂量不足时，乏力、低血压、和高钾血症；剂量过大时，水肿、高血压、低钾血症，甚至心力衰竭,氯苯二氯乙烷用于治疗皮质醇增多症毒副作用：食欲不振、恶心呕吐、腹泻；大剂量时，可出现嗜睡、眩晕、头痛、乏力、男性乳房发育、皮炎、血脂异常、尿酸血症和转氨酶升高,（三）性腺 DDT 作用于小鼠睾丸初级精母细胞显性致死镉主要作用于生精上皮细胞和间质细胞破坏,烷化剂作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎棉酚可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖甾体类避孕药通过下丘脑-垂体轴间接抑制排卵,雄激素可替代恢复睾丸的正常生理功能用药不合理时，可以抑制精子的生成，导致睾丸萎缩毒副作用：肝脏损害、前列腺肥大、高血压、红细胞增多、男性乳腺发育、阴茎异常勃起、痤疮、甲

4、状腺及肾上腺功能异常,（四）胰腺内分泌毒性：胰岛细胞功能检测临床征兆：高血糖,磺脲类降糖药：口服降糖药药理机制（1）胰腺作用：刺激胰岛细胞分泌胰岛素；增强胰岛细胞对葡萄糖的反应性（2）胰腺外作用：肝糖原合成增加；外周组织对胰岛素的敏感性增加,毒副作用（1）低血糖反应：最常见且重要的毒性作用；常发生在老年病人或肝肾功能不全者（2）皮肤过敏反应（3）消化系统反应（4）心血管系统反应,三、药物对内分泌腺毒性的检测方法,一、垂体-甲状腺系统检测方法： 1.免疫放射法测定血清促甲状腺激素 2.血清蛋白结合碘测定 3.T3、 T4固相放射免疫联合测定血清T3、 T4,二、垂体-肾上腺皮质系统检测方法： 1.肾上腺重量测定主要用于长期毒性实验，作为确定毒性阈浓度的辅助性指标 2.肾上腺内抗坏血酸含量测定急性中毒时，评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标,3.肾上腺内胆固醇含量测定仅适用于急性中毒，是简单、可靠的评价肾上腺功能活动的指标 4.嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数较适用于长期毒性试验 5.其它：如尿17-羟类固醇和17-酮类固醇测定，血皮质醇和皮质酮测定，ACTH的测定,三、垂体-性腺系统监测指标： 1.促性腺激素 2.性激素（1）雄激素（2）雌激素,一、内分泌系统的生理功能基本概念（激素等）；作用方式（3种）；下丘脑-垂体轴二、药物对内分泌腺的毒性作用甲状腺（丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制）：肾上腺（盐皮质激素、氯苯二氯乙烷）；性腺；胰腺三、药物对内分泌腺毒性的检测方法,本章小结,

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