循环系统药物1

1、第四章 循环系统药物 Circulatory system agents,心血管疾病是全球发病率最高，死亡率最高，致残率最高，并发症最多的疾病。 据卫生部心血管病防治研究中心发布的数据显示：“目前我国心血管病患者至少2.3亿，估计我国每年心血管病死亡300万人。 2008年，全球心血管病药物市场总规模已超过1000亿美元 。,循环系统疾病,心衰,其它,心律失常,高血压,高血脂,心肌梗死,循环系统疾病常见疾病,心血管药物的分类-疾病,抗高血压药,调血脂药,强心药,抗心绞痛药,抗血栓药,抗心律失常药,心血管药物的作用靶点,受体：、Ang等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶：PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,第一节 -受体阻滞剂 -Adrenergic block agents,掌握-受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点；盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、临床应用及合成路线。 熟悉-受体阻滞剂的构效关系；酒石酸美托洛尔的结构、化学名和应用；纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用。 了解普拉洛尔、拉贝洛尔的结构及应用。,学习要求,器官可同时存在不同亚型

2、,心房 1：2 为3：1 人的肺组织 1：2 为3：7,-受体的分布,1 心脏 收缩 2 血管和支气管平滑肌 舒张 3 脂肪组织,应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛,b-受体阻滞剂分类,非选择性-受体阻滞剂：如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾司洛尔 选择性1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔 非典型的受体阻滞剂：对、都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性b-受体阻滞剂,特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用 代表药物：盐酸普萘洛尔,盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride （心得安）,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, SR 药用为外消旋体,S构型 （左旋体）,重点药物,1.发现,1948年，Ahlquist首次提出肾上腺素受体有和两种亚型。 20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路,增加冠脉流量,阻断交感神经，减少心肌耗氧量,19561957年Black开始寻找和研究受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强,1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟

3、交感活性，但有致癌倾向 进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向 1964年正式用于临床,2.理化性质,（1） 对热稳定，对光、酸不稳定 （2） 在酸性溶液中，侧链氧化分解 （3） 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,3.体内代谢,体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸,4 合成,5.临床用途,心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速） 心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用） 抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）,6.结构改造,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,结构改造得超短效药物,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔Pindolol 每周只需服12次,波吲洛尔opindolol 可产生96h作用,纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于

4、青光眼,前药化,前药化,b受体阻滞剂的构效关系,芳氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构,R构型活性强,二、选择性1受体阻滞剂,用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制 发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔,4-取代苯氧丙醇胺类化合物,选择性1受体阻滞剂特点,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用 对位胺取代、加上邻位取代的药物如醋丁洛尔是专一性1受体阻滞剂。,醋丁洛尔,普拉洛尔,选择性1受体阻滞剂特点,Atenolol和Metoprolol两者结构虽不同，但物理性质相似，仅lgP相差较大，但与选择性无关 Atenolol Metoprolol,阿替洛尔（Atenolol),较早使用的专一性1受体阻滞剂 用于心绞痛及高血压 每日只需50100mg,4-酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,酒石酸美托洛尔,1-4-(2-甲氧基乙基）苯氧基-3-1-甲基乙基胺基-2-丙醇L-（+）-酒石酸盐（2：1）,4-醚取代,1. 理化性质,虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得a20D +8.5 固体很稳定，室温储藏数年或5

5、0储藏3个月，均不发生变化,2. 体内代谢,口服吸收完全，半衰期37h 主要以代谢物形式经肾脏排出体外 代谢途径： 脱甲基、去氨基、氧化,3. 用途,冠心病、心绞痛、心肌梗死后的维持治疗或合并有高血压、其他原因或甲亢引起的心律失常。 不会引起支气管收缩。,三、非典型b受体阻滞剂,单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍 在治疗高血压时产生相互拮抗。 同时具1和受体阻滞作用药物对降压有协同作用。 设计了使同一分子兼具1和受体阻滞作用的药物。 用于重症高血压和充血性心衰。,拉贝洛尔Labetalol,苯乙醇胺类,Labetalol光活体与药理作用,RR体：有阻滞作用 称为地来洛尔(dilevalol),有旋光性 SR体：有1阻滞作用 SS异构体和RS异构体无活性 药用（），可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。,第二节 钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blocker,学习要求,掌握钙通道阻滞剂的分类及构效关系；硝苯地平INN、结构、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线 熟悉盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米的INN、结

6、构及应用 了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的INN、结构及应用,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质 胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。 存在多种亚型，分布在不同的组织器官，具有不同的生理特性 L-亚型钙通道（二氢吡啶敏感钙通道）主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径,钙通道阻滞剂类药物的分类,1. 选择性钙通道阻滞剂 二氢吡啶类: 硝苯地平 苯烷胺类: 维拉帕米 苯并硫氮卓类: 地尔硫卓 2. 非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类:桂利嗪 普尼拉明类:普尼拉明,硝苯地平 nifedipine,二氢吡啶 类化合物,结构对称,1. 化学名,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯,2. 理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物 将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基,3. 体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，12h内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间持续12h 经肝代谢，80%由肾排泄

7、，代谢物均无活性,代谢途径,4. 临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏 适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛） 也用于重症高血压、心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。,5.合成,对称结构,Hantzsch反应,Hantzsch反应机理,6.同类药物,尼莫地平（Nimodipine):脑血管扩张药，可用于蛛网膜下隙出血后的脑血管痉挛 。 尼群地平（Nitrendipine): 第二代钙通道阻滞剂，扩张外周血管较强，降压作用温和而持久。,尼索地平 原发性轻、中度高血压症,尼卡地平 各种缺血性脑血管疾病,氨氯地平 左右 抗高血压 稳定性心绞痛,二氢吡啶类药物立体结构,X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直 吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳 取代基的位阻作用有利于活性构象,二氢吡啶类药物的特点,特异性高 有很强的扩血管作用 在整体条件下不抑制心脏 用于冠脉痉挛，高血压，心肌梗塞等 可与-受体阻滞剂、强心甙合用,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,二、盐酸地尔硫卓 Diltiazem Hydrochloride,苯并硫氮卓类 手性药物，用其顺式

8、-（）异构体 高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病,属苯烷基胺类化合物 通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。,三、盐酸维拉帕米 Verapamil hydrochloride,应用特点,阵发性室上性心动过速病人的首选药。 能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防 抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用,非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类（二苯基哌嗪类） 主要作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等 普尼拉明类 能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等 桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉明,主要学习内容,钙通道阻滞剂的分类 重点药物：硝苯地平,第三节 钠，钾通道阻滞剂,Sodium and Potassium Channels Blockers,学习要求,掌握盐酸胺碘酮的INN、结构、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线 熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用特点，硫酸奎尼丁的INN、结构及应用 了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的INN、结构及应用,一、钠通道阻滞剂,膜稳定剂，快通道阻滞剂 通过阻滞快钠通道，降低心肌细胞对

9、Na+的通透性，使动作电位0相的上升速率减慢，从而减慢心肌传导速度，延迟复极过程，有效终止钠通道依赖的折返。 属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的类抗心律失常药,钠通道阻滞剂分类,Ia类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如奎尼丁，普鲁卡因胺 Ib类：对钠离子内流抑制作用较弱，只对浦顷野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，美西律 Ic类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如普罗帕酮，醋酸氟卡尼,（一） Ia类钠通道阻滞剂,硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱 含4个手性碳（3S,4S,8R,9S),药用品为右旋体,1. 结构特点,喹啉环和奎核碱两部分组成 通过羟甲基相连 两个取代基 4个手性碳（3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体,2. 理化性质,碱性：二元碱，N1N1 绿奎宁反应（Thalleioquin) 本品水溶液 翠绿色 灵敏，120000 的稀溶液仍呈显著的绿色 呈不同的盐 硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点） 含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光,3. 体内代谢,4. 硫酸喹尼丁应用,用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。 缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。,（二） Ib类钠通道阻滞剂,1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物， 1972年发现其抗心律失常作用。 对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。 药用外消旋体。 用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）,（三） Ic类钠通道阻滞剂,均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲

《循环系统药物1》由会员F****n分享，可在线阅读，更多相关《循环系统药物1》请在金锄头文库上搜索。