药理学1～4章课件

1、发展简史,研究内容,任 务,研究方法,（一）.药物(drugs) 是指能查明或改变机体生理生化功能或病理状态，用于防治、诊断疾病以及计划生育的化学物质。 （二）.药理学(pharmacology) 是研究药物和机体之间相互作用规律的科学。,（三）药物效应动力学 (pharmacodynamics) 是研究药物对机体的作用及作用 原理，也称药效学。 （四）药物代谢动力学(pharmacokinetics) 是研究机体对药物的影响，即药物经历的吸收、分布、生物转化、排泄过程，以及体内药物浓度随时间变化的规律，也称药动学。,（一）阐明药物的作用及作用原理，指导临床合理用药。是基础医学与临床医学的桥梁。 （二）研究开发新药，提供药效、毒性实验依据。是医学-药学的桥梁。,（三）推动生命科学的发展，以药物为工具，阐明机体的生物化学和生物物理现象，为其他生命科学提供实验方法和科学依据。现代生命科学的发展又促进药理学的发展。,药理学是理论和实践紧密结合的学科。,（一）实验药理学方法： 以正常动物为研究对象，在整体、器官、组织、细胞、分子水平观察药物的作用及作用机制。,（二）实验治疗学方法： 以病理模型

2、动物或组织器官为研究对象，观察药物的治疗作用。 （三）临床药理学方法： 以健康志愿者或病人为研究对象，研究药物的药效学、药动学及不良反应。,19世纪初，化学、实验生理学发展为现代药理学的产生奠定了基础。德国科学家R.Buchheim创立了第一个药理实验室，用动物实验方法研究药物对机体的作用，编写出第一本药理学教科书，,也是世界上第一位药理学教授，为现代药理学的建立和发展作出了伟大的贡献。20世纪药理学迅速向纵深发展，涌现了许多新的分支科学：生化药理学、细胞药理学、分子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学、临床药理学,是研究药物在体内的吸收、分布、生物转化、排泄过程及药物在体内转运和转化的量变规律。,体内药物的药量-时间关系,药物的跨膜转运,药物的体内过程,房室模型,药物消除动力学,药物剂量的设计和优化,药代动力学基本参数,是指药物在体内通过各种生物膜转运的过程。 主要有两种方式： 主动转运和被动转运,一药物分子的跨膜转运 (transport),是指药物由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。耗能，需要载体，有饱和性，两药由同一载体转运时，可产生竞争性抑制。,（一）主动转运(acti

3、ve transport),（二）被动转运 (passive transport),被动转运主要为简单扩散，药物依赖其脂溶性和膜两侧的浓度差，由高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。不耗能，当膜两侧药物达平衡时，净转运停止。,被动转运方式： 1.过 滤：指药物分子借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道，由细胞的一侧到达另一侧的过程。 2.简单扩散：非极性药物分子溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜的过程。又称为被动扩散，是药物转运的主要方式。 3.易化扩散：依靠载体，顺浓度梯度或顺电化学差转运，不消耗能量。（如：Glu、B12、甲氨喋呤）,离子障： 指分子状态（非解离型）药物分子疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态（解离型）药物极性高，不易通过细胞膜脂质层的这一现象。 载体转运： 指细胞膜上的跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出的过程。,（三）影响转运的因素,药物转运速度与药物性质、膜两侧药物浓度梯度、膜的性质、面积有关。药物以简单扩散方式转运时，分子量小，非离子型（脂溶性高、极性低）易转运。反之，则不易转运。

4、多数药物为弱酸/碱性化合物，其离子化程度受其pKa及体液pH的影响。 pKa: 指药物解离50时，所在环境的pH值。各药物都有其固定的pKa 。 Ka：指药物的解离常数，为解离型药物浓度与非解离型药物浓度之比。,根据Handerson-Hasselbalch公式：,极性分子： 指药物分子内部正负电荷分布不平衡，但总的电荷数目相等，整个分子对外部并不显示带正、负电荷。 非极性分子： 指药物分子内部正负电荷分布平衡，总电荷数目相等，整个分子不显示带正、负电荷的现象。 解离型分子： 指水溶性药物在溶液中水解后生成离子型分子，在分子内部电荷数目不相等，带有正或负电荷。不易跨膜转运。,当药物pKa与体液pH之差以数学值变化时，药物的离子型与非离子型的比值以指数值相应变化，即pH的微小改变即可明显影响药物解离，进而影响其转运。通常是： 1、弱酸/碱性药物在碱/酸性环境中易解离，不易转运； 2、弱酸/碱性药物在酸/碱性环境中不易解离，易转运。,药物的转运符合Fick定律：,通透量=,( C1 - C2 ),二药物的体内过程,代谢物,体循环,游离型药,药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系,药物自

5、用药部位转运入血液循环的过程。吸收速度及吸收量影响药物的起效快慢和作用强弱。 不同给药途径吸收快慢的顺序: 腹腔注射 吸入 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤。,（一）吸收（absorption）,1.口服给药 大多数药物在胃肠道是以简单扩散方式被吸收。 首关消除 first pass elimination: 指药物经胃肠道吸收进入门静脉，在首次通过肝脏时，大部分被肝脏代谢或由胆汁排泄，使进入体循环的有效药量减少的现象。 又称为: 首关代谢 first pass metabolism 首关效应 first pass effect,2.吸入给药 挥发性、易于气化的药物可自肺泡迅速吸收。 3.局部给药 其目的是在皮肤、眼鼻、咽喉、阴道产生局部作用，高脂溶性药物可经皮给药。 4.舌下给药 可避免首关效应，用药量明显小于口服药量。 5.注射给药 吸收速度取决于用药部位的血液循环。包括：静脉注射、肌肉注射、皮下、皮内注射、动脉内注射、鞘内注射。血管内给药无吸收过程。,（二）分布(distribution) 药物随血液循环到达机体各部位的过程。 影响因素： 1.血浆蛋白结合率 部分药物在

6、血液中与血浆蛋白结合后，存在结合型及游离型两种药物形式。该结合特异性低，且血浆蛋白结合点有限，故在同时合用血浆蛋白结合率高的药物时，可产生竞争型置换。,2.器官血流量 硫喷妥的再分布。 3.与组织器官的特殊亲和力 碘富积于甲状腺，氯喹在肝脏分布多，四环素易与新生的骨、牙组织结合。 4.体液pH及药物解离度 细胞内pH7.0，外pH7.4。 5.体内屏障 包括：血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障。,（三）生物转化 药物在体内发生化学变化的过程。又称药物代谢。 1.代谢部位: 主要在肝脏。胃肠道、肾、皮肤、肺也有代谢作用。 2.代谢步骤：,相：通过氧化、还原、水解反应，引入或脱去功能基团，使原形药生成极性增高的代谢产物，多数药物由此途径灭活、经肾脏排泄。 相：内源性物质（葡萄糖醛酸等）与I相产物结合，极性增加，经肾脏排出。,3.药物代谢酶的诱导和抑制 催化药物代谢的酶主要是肝微粒体细胞色素P450氧化酶系统-肝药酶。 特点：专一性低、活性有限、个体差异大、易受药物的诱导或抑制。 使其活性增加称肝药酶诱导剂 (enzyme inducer)，反之称肝药酶抑制剂 (enzyme inhibiter)

7、。,苯巴比妥,血药浓度,服药时间(d),凝血酶原时间,苯巴比妥诱导肝药酶,使双香豆素血浓度下降及凝血酶原时间缩短,氯霉素,甲糖宁,苯妥英,氯霉素,苯妥英血浆浓度,甲糖宁血浆浓度,时间 d,氯霉素抑制肝药酶使苯妥英或甲糖宁血浆浓度上升,（四）排泄 药物及其代谢产物最终排出体外的过程。肾脏是主要排泄器官，消化道、汗腺、唾液、乳汁等也可排泄药物。 1.肾脏排泄 肾小球滤过 被动转运，游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，速度取决于药物的分子量及血浆药物浓度。 肾小管分泌 主动转运，有酸性及碱性转运系统,转运机制相同的药物在合用时可产生竟争性抑制。 肾小管重吸收 被动转运，药物流经肾小管，随着水分的重吸收，小管内药物浓度升高而重吸收。,2.消化道排泄 有的药物及代谢物由肝脏胆汁肠道小肠吸收，称肝肠循环（ hepato-entereal circulation) 3.其他途径排泄 可经过汗液、唾液、乳液、泪液等排泄。,三.房室模型compartment model,物理模型:,消除,药物,静注一室模型,微分方程：,时间曲线:,C=Coe-Ket,数学方程：,时间,血药浓度对数值,静脉注射给药一室模

8、型示意图,中央室,消除,药物,静注二室模型,外周室,K21,K12,物理模型:,微分方程：,时间曲线:,数学方程：,C = Ae-kt + Be-kt,分布相,消除相,A B,时间,血药浓度对数值,静脉注射给药二室模型示意图,（一）一级消除动力学 (first-order kinetics) 恒比消除 指体内单位时间消除的药量与血浆药物浓度成正比。血药浓度高，单位时间消除的药量多。多数药物以此方式消除。,四. 药物消除动力学,微分方程：,积分得指数方程：,转换成对数方程：,（二）. 零级消除动力学 (zero-order kinetics) 恒量消除，单位时间消除一定量的药物。通常因机体的消除能力达到饱和所致。,积分得指数方程：,微分方程：,通常用药-时曲线来说明血浆药物浓度随时间变化的过程。,五.体内药物的药量-时间关系,（一）一次性给药的药-时曲线,血药浓度,时间,维持时间,代谢排泄相,失效,生效,高峰浓度,吸收分布相,单次血管外给药后药物浓度时间曲线,Cmin,Cmax,（二）多次给药的药-时曲线,血药浓度变化的规律(以一级动力学消除为例),同一病人分别口服和静脉注射 阿司匹林后

9、的药时曲线,1. 等量多次用药，约经5个t1/2血药浓度达到稳态浓度（Css）； 2. 血药浓度波动于峰值（Css-max）和谷值 (Css-min)之间, Css-max/Css-min 取决于给药间隔（），但平均稳态浓度不变；当 0时，即静脉恒速注射，C-t 曲线平滑； 3. 在达到Css后，如中途改变给药速度，需要再经过5个t1/2才能达到新的Css； 4. 负荷剂量(loading dose，D1）：指首次给予使体内药物立即达到Css的剂量。,改变剂量不改变给药间隔时的稳态浓度,时间（h）,血药浓度,（一）药物消除半衰期(half-life, t1/2),六. 药代动力学基本药参数,血浆半衰期，指血浆药物浓度下降一半所需要的时间，反映体内药物消除的速度。,按一级动力学消除时：,当,，t 为半衰期,按一级动力学消除的药物： （1）t1/2是恒定的； （2）一次用药，约经5个t1/2药物从体内基本消除； （3）多次用药，约经5个t1/2药物达稳态。,（二）清除率 (clearance, CL) 单位时间内清除多少体积的血中药物。 （三）消除速率常数 (elimination rate constant，k) 体内药物瞬时消除的百分率。,t 1/2、CL、k均为反映药物消除的参数，在一级动力学时，其关系为：,t = 0.693 / K,k = CL / Vd,(四）表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）,根据血药浓度推算体内药量在理论上应占有的容积。是反映药物分布的参数。,Vd 5L，主要分布于血浆； Vd = 1020L，分布于全身体液；Vd 40L，分布于细胞内外液； Vd 100L，浓集于某组织。 根据此公式，可由血浆浓度推算体内药物总量，或算出要达到某一有效血浆浓度所需要的给药剂量。,（五）曲线下面积 area under curve，AUC

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