药物代谢动力学zll课件

1、1,第二章 药物代谢动力学,吴 丽,2,药物代谢动力学,用数学原理与方法阐述药物体内动态变化规律,ADME决定了 药物的药代动力学性质及其生物利用度 毒副作用 药物相互作用,3,4,第一节,药物分子的跨膜转运,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,一、药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,非极性药物分子具有脂溶性，可溶于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。 药物必须具有一定水溶性溶入体液后才能到达细胞膜。 药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液中不同程度的解离。, 离子障（ion trapping）： 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少,血液7.357.45 胃液0.801.50 十二指肠液4.208.20 尿液4.808.40 胆汁7.108.50 胰液8.008.30 唾液6.507.50 粪便4.608.40,HA H+ A-,二、影响药物通过细胞膜的因素,Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）,通透量 (单位时间分子数),= （C1-C2） ,10,第二节

2、 药物的体内过程,以被动转运（简单扩散）为主 受pH影响,具有首关消除。,口服吸收,一 吸收 ：从给药部位进入全身循环,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,13,GI tract factors affecting absorption,胃酸 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,首关消除,从胃肠道吸收入门静脉系统 的药物在到达全身血循环前 必先通过肝脏，如果肝脏对 其代谢能力很强或由胆汁排 泄的量大，则使进入全身血 循环内的有效药物量减少 。,舌下（口腔粘膜） 无首关消除。 直肠（直肠粘膜） 在一定程度上避免首关消除。,15,2 吸入给药 气体和挥发性药物直接进入肺泡,3 局部给药 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。,16,4 注射给药,2） 肌肉注射 3） 皮下注射 4） 动脉注射,1） 静脉注射,17,18,二、分布,药物随血液循环，通过各种生物膜到达机体各个部位和组织的过程,19,血浆蛋白

3、结合率 器官血流量 与组织细胞的亲和力 局部 pH 和药物解离度 体内屏障,影响分布的因素:,20,血浆蛋白结合,可逆性 可饱和性 DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性,酸性药主要与白蛋白结合 碱性药还可与脂蛋白和a1-酸性糖蛋白结合,游离型与结合型药物的区别,游离型 结合型 ( 药物） （药物+血浆蛋白） 特点：分子量 小 大 跨膜转运 可 不能 生物效应 有 无 消除 会 不 体内维持时间 短 长,22,（2）药物与血浆蛋白的结合的意义：,A、体内血浆蛋白降低的病理状态,B、当两种药物与血浆蛋白结合率都高,药物剂量下调,剂量下调,C、当药物与血浆蛋白结合达到饱和时,不能随便超剂量用药,23,A 药：90%,B 药：90%,80%,竞争血浆蛋白结合,24,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素有效,血脑屏障,26,脂溶度、分子大小是主要影响因素 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿,胎

4、盘屏障,27,三. 代谢（生物转化）,部位：主要在肝脏，其它 如胃肠、肺、皮肤、肾,步骤：分两步反应,28,I相反应： 氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II相反应： 结合生成极性很高的代谢产物,29,代 谢,I相,II相,排泄,30,药物代谢酶系：,1、微粒体酶：主要是细胞色素P450存在于肝脏内质网上也称肝药酶； 2、非微粒体酶：存在于血浆和线粒 体中，如胆碱酯酶、单胺氧化酶等；,31,药物氧化代谢 细胞色素P450单氧化酶系,（1）专一性低： （2）活性有限 （3）个体差异大： （4）容易受到某些药物的诱导和抑制,参与药物代谢的主要酶类,CYPs参与了90%以上药物的代谢,33,药酶诱导： 苯巴比妥、利福平，环境污染物等 导致自身耐受性或交叉耐受性,药酶抑制： 西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径,34,四、 排泄,肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,途径,35,主动分泌,被动重吸收,滤过,Kidney,36,肾,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650

5、ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,肝脏,肠,粪排泄,门静脉,胆汁排泄 和 肝肠循环,胆总管,药物在肝细胞与葡萄糖醛酸等结合后排入胆中，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。,38,第 三 节 房 室 模 型,第二章,39,房 室 模 型 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统 开放性一室模型和开放性二室模型为常见,40,第 四 节 药物消除动力学 Elimination Kinetics,第二 章,体内药物浓度因不断消除而随时间变化,一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC,零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,42,一级消除动力学,等比消除（恒比消除） 指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多 特点: 恒比衰减 t1/2 固定 多次用药增加剂量能相应增加血药浓度 大多数药物按一级速率被动转运。,43,零级消除动力学 等量消除（恒量消除） 指药浓度按恒定消除速度进行消除与

6、血药浓度无关。 特点： 恒量衰减：按恒定速度消除 t1/2 不固定 多次用药时增加剂量可超比例升高浓度 少数药物在体内按零级速率主动转运。,44,第 五 节 体内药物的药量-时间关系 Time course of drug concentration,第二章,45,一、一次给药,46,hrs,Plasma concentration,47,梯形面积法 求AUC0t,48,浓度,潜伏期,持续期,残留期,时间,药峰浓度,达峰时间,最小有效浓度,49,二、多次给药 （1）稳态血药浓度 目的：多次给药使血药浓度达有效范围,50,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,51,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,52,第 六 节 药物代谢动力学重要参数,第二 章,53,血浆消除半衰期（T1/2）,血浆药物浓度消除一半所需时间,1、计算血药浓度随时间变化 2、确定临床给药间隔,（1）当t1/2中等，给药间期t1/2 ， SMZco（复方磺胺甲基异恶唑，又称复方新诺明） t1/2=12小时，Bid； （2） t1/2短 A:毒性小：青霉素G t1/2=0.5h，加

7、大 剂量给药/维持时间长； B:毒性大：硝普钠 t1/2=几分钟， ivgtt； （3） t1/2长,毒性大 减少用量,55,二、清除率 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能,56,三、表观分布容积,体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC Vd非体内生理空间,血浆4.9L 细胞间液14L 细胞内液23.1L,70kg体重， 全身总体液量：42L,意义： 推测药物在体内的分布范围 地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=D/C,59, 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,四、生物利用度 药物到达全身血循环内的相对量和速度,绝对生物利用度,60,三个药厂生产的地高辛,1、绝大多数药物通过细胞膜的方式是 A主动转运 B简单扩散 C易化扩散 D膜孔滤过 2、药物简单扩散的特点是 A水溶性扩散 B逆浓度差载体转运 C 脂溶性扩散 D 顺浓度差载体转运 3、在碱性尿液中弱碱性药物在肾小管 A解离少，再吸收多，排泄慢 B解离多，再

8、吸收少，排泄慢 C解离少，再吸收少，排泄快 D解离多，再吸收多，排泄慢,复习思考,B+ H+ BH+,4、在碱性尿液中弱酸性药物在肾小管 A解离多，再吸收多，排泄慢 B解离少，再吸收多，排泄慢 C解离多，再吸收少，排泄快 D解离少，再吸收少，排泄快 5、药物与血浆蛋白结合后，药物作用暂时 A增强 B丧失 C加快 D不变 6、药物的灭活和消除速度决定其 A起效的快慢 B作用持续时间 C最大效应 D后遗效应的大小,7、下列对肝药酶有诱导作用的药物是 A氯霉素 B苯巴比妥 C异烟肼 D阿司匹林 8、药物的首关效应发生于 A舌下给药后 B吸人给药后 C口服给药后 D静脉注射后 9、药物消除的零级动力学是指 A. 吸收与代谢平衡 B血浆药物浓度完全消除到零 C单位时间消除恒定比值的药物 D单位时间消除恒定量的药物,11、药物的血浆T1/2是指 A药物的稳态血浓度下降一半的时间 B血浆药物浓度下降一半的时间 C组织药物浓度下降一半的时间 D药物的血浆蛋白结合率下降一半的时间,65,药物在体内的转运方式有哪几种，分别有何特点？ 药物的吸收途径有哪几种，什么是首关消除、肝肠循环？ 酸碱性对药物的体内过程影响如何，有何意义？巴比妥药物中毒应如何解救？ 什么是血浆消除半衰期、生物利用度、表观分布容积？,

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