药物代谢动力学_13课件

1、,第二章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）,内容提要,第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄 第三节 房室模型 第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学 第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度 第六节 药物代谢动力学重要参数 半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度 第七节 药物剂量的设计和优化,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimi

2、nation,第 一 节,（Drug Transport ）,药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式,简单扩散,载体转运 主动转运 易化扩散,滤过,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道48 （=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质 能通过，分子量100者即不能通过。,定义： 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。,1. 滤过（Filtration）,毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。,1. 滤过（Filtration）,2简单扩散 (Simple diffusion),定义： 脂溶性药物顺浓度差而通过细胞膜。 特点： 转运速度与脂溶度成正比 顺浓度差，不耗能 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度有关,3. 载体转运,逆浓度梯度，耗能 特异性 饱和性 竞争性,3.1 主动转运 (Active transport) 定义： 药物逆浓度、耗ATP、需载体的转运。,特点：,特点： 需特异性载体 顺浓度梯度 不耗能,3.2 易化扩散 (Facilitated diffusion）,4 膜动转运 4.1 胞饮 4.2 胞吐,离子障

3、（ion trapping） 分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反。,二、影响药物通透细胞膜的因素,Ka =, H+ A HA,pKa = pH - log, A HA, A HA,10 pH-pKa =,酸性药 ：,碱性药：,pH和pKa决定药物分子的解离度,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,药物的体内过程 （Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion）,第 二 节,定义： 从给药部位进入全身循环。,(1) 口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,（1）停留时间长，经绒毛吸收面积大,（2）毛细血管壁孔道大，血流丰富,（3）pH5-8，对药物解离影响小,主要在小肠,1吸收 (Absorption),胃肠道各部位吸收面积(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 200 大肠 0.04-0.07,Fick扩散定律 （Ficks Law of Diffusion）,流量 (单位时间分子数) =,面积 通透系数 厚度,首过消除

4、 (First pass eliminaiton),（2）肌肉注射和皮下注射,（3）呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡 ，吸收迅速。因为： 肺泡表面积100-200m2 血流量大(肺毛细血管面积80m2 ),（4）经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。,药物从血循到达组织和器官的过程,2分布 (Distribution),Free drug Bound Drug Metabolites,Receptor Freebound,Tissue Freebound,Excretion,Blood,脂溶度 局部pH和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白量 血流量和组织大小 血浆蛋白结合,影响药物分布的因素,血浆蛋白结合(Plasma protein binding),（1）可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液。 （2）结合特异性低：两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换。【华法林 保泰松】 （3）与内源性代谢物竞争结合而发生置换。【磺胺】

5、 （4）具饱和性。,血脑屏障（blood-brain barrier） 胎盘屏障（placenta barrier） 血眼屏障（blood-eye barrier）,特殊屏障,3. 代谢（生物转化) Metabolism,定义： 药物在体内发生的化学结构上的变化。 代谢部位： 主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾。,Phase I,药物,结合,药物,无活性,活性或,药物,亲脂,亲水,排 泄,氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,结合,结合,内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合,代谢步骤和方式,药物代谢的酶,专一性酶 （MAO、AchE） 非专一性酶 肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素P450酶系统。,（1）专一性差 （2）个体差异大 （3）酶活性有限 （4）药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境污染物等 （5）药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁等,肝药酶的特点,无诱导,苯巴比妥诱导,苯并芘诱导,氯苯唑胺(骨松药)浓度（g/g组织）,时间（小时）,大

6、鼠，注射诱导剂2次/日4日,排泄途径：,4. 排泄（Excretion),药物经肾脏排泄的方式,【青霉素 丙磺舒】 【水杨酸诱导通风】,肝肠循环： 有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环。【地高辛 考来烯胺】,消化道排泄,房室模型,第 四 节,房室模型,药物的体内过程是随时间推移而变化的动态过程。线性乳突模型把机体视为一个系统，根据药物的体内过程和分布速度差异，将机体划分为若干房室（compartment）。,药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”。,1. 单室模型,药物进入体内后，能迅速进入机 体的某些部位，对另一些部位，需 要一段时间才能完成分布。 中央室：（心、肝、脾、肺、肾） 周边室：（骨骼、脂肪、肌肉）,2. 双室模型,药物消除动力学 （Elimination Kinetics）,第 四 节,一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC 特点 (1)单位时间内消除的药量与血药浓度成正比； (2)t1/2恒定 (3)为等

7、比消除 (4)大多数药物属此消除,零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k 特点 (1)单位时间内消除量恒定 (2)t1/2不恒定， (3)消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线,dC/dt = - kCn,k：消除速率常数 (Rate constant for elimination),低浓度 (10mg/L): 零级,混合速率动力学,体内药物的药量-时间关系,第 五 节,一、单次给药,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),Cmax,Tmax,单次静脉注射,单次口服,AUC,Area under curve,二、多次给药,稳态血药浓度 (Steady-state concentration),药物代谢动力学重要参数,第 六 节,定义：血浆药物浓度消除一半所需时间。,一、消除半衰期（Half-life, T1/2）,零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/Ke,一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率) = -Ke/2.303,时间（h）,时间（

8、h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变 半衰期随浓度而变,评价代谢,定义： 单位时间内机体清除药物的速率 意义： 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位： L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = D/AUC,二、消除率（ Clearance，CL ）,评价消除,定义：体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdAC,三、表观分布容积,静注一定量药物（A）在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量按血药浓度（C）推算，理论上应占有的体液容积 Vd值与药物本身性质，如pKa的值及血浆蛋白结合率、组织亲和力等有关,评价分布,血浆 3 L,细胞间液 12 L,细胞内液 27 L,体液总量、组成和药物Vd的关系,可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多 如一体重70kg的人，总体液约为42L 5L 血浆中 14L细胞外液，28L细胞内液， 42L全身体液 100L某一器官或组织,定义：药物到达全身血循环内的速度和程度,吸收速度： 比较 Tmax,绝对生物利用度：,F =,

9、100%,AUC血管外,AUC静注,不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,四、生物利用度（ Bioavailability ）,相对生物利用度：,评价吸收,第 七 节 药物剂量的设计和优化 （Dosage design and Optimization）,一、靶浓度（target concentration）,安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css） 根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。,1. 选择靶浓度（TC）； 2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预估病人的Vd和CL； 3. 根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或维持量； 4. 观察病人效应并监测血药浓度； 5. 根据测得浓度修正 Vd和CL； 6. 重复步骤35调整剂量以达到和维持TC。,根据靶浓度确定药物剂量的步骤,二、维持量（Maintenance dose）,临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间隔时间的给药量。,给药速度,思考题,1.简述药物被动转运的特点。 2.药物所在环境的pH对药物的转运有何影响？ 3.影响药物分布的因素有哪些？ 4.药物与血浆蛋白结合的特点。 5.药酶诱导及和抑制剂有何临床意义？ 6.药物一级动力学消除有哪些特点？零级动力学消除 有哪些特点？,

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