生物技术制药-第一章-绪论课件

1、微生物与生化药学,刘叔文 丘玉昌 徐学清 邹 敏,药学一级学科分类,六个二级学科 药物化学 药剂学 药理学 药物分析学 生药学 微生物与生化药学（微生物与生物技术药物学）,学科方向（增加）： 临床药学 社会与管理药学,微生物与生化药学,研究微生物药物、生物技术药物和生化药物的新药发现、研究开发、生产技术、质量控制及临床应用的理论和技术的一门学科。,微生物与生化药学,微生物制药 新的抗菌素上市较少，研究主要集中在微生物菌种选育、发酵工艺等提高抗菌素产率的生物技术下游领域。 利用微生物进行药物的生物转化和代谢研究。 生化制药 从动植物中提取分离的一类用于预防、治疗和诊断疾病的制品，主要是蛋白、多肽、核酸、糖、脂等。 生物技术制药,第一章 绪论,一、生物技术的概念,生物技术（Biotechnology） 又称为生物工程（Bioengineering） 以现代生命科学为基础，结合先进的工程技术手段和其他基础学科的科学原理，按照预先的设计改造生物体或加工生物原料，生产出所需产品或达到某种目的的技术。,生物学,生物 化学,生物 技术,化学 工程,化 学,工程学,生物 工程,生物技术,酶工程,细胞工

2、程,基因工程,发酵工程,发酵工程,环境工程,代谢工程,新型能源和清洁能源开拓,新型生物传感器,酶的分子修饰,单克隆抗体技术,细胞融合技术,细胞培养技术,组织培养技术,干细胞技术,蛋白质工程,转基因动植物,基因治疗,基因芯片,基因工程,生物技术的应用领域,医药生物技术 药物生物技术 农业生物技术 植物生物技术 动物生物技术 食品生物技术 环境生物技术,生物技术与农业,可持续发展农业：转基因农作物,生物技术与工业,生物技术的发展阶段,传统生物技术 传统酿造技术（食物酿造） 近代生物技术 近代酿造技术（化工酿造） 现代生物技术 基因工程、细胞工程等,传统酿造技术：技术简单，产品简单,奶酪,厌氧发酵（米酒）,传统酿造技术,近代生物技术（化工酿造）： 发酵新技术、新产品（抗生素、酶等）的出现,现代生物技术,DNA双螺旋结构的发现（1953年）,基因的重组和克隆（1968 ）,单克隆抗体技术（1975）,诱导多能干细胞技术（iPS) （2007 ）,二、生物技术药物,生物技术药物的概念,生物药物（ Biological drugs) 运用传统学科的原理和方法，从生物体、组织、细胞和体液等制造的用于

3、预防、治疗和诊断疾病的制品。 生物技术药物（Biotechnological drugs) 采用DNA重组技术或其他生物技术生产的用于预防、治疗和诊断疾病的药物，主要是重组蛋白或核酸类药物。,按用途分类：,（1）治疗药物 对许多常见病和多发病，生物药物都有 较好的疗效。,胰岛素、G-CSF、EPO等,（2）预防药物 各种疫苗,生物技术药物的分类,（3）作为诊断药物 绝大部分临床诊断试剂都来自生物技术药物。,免疫诊断试剂 酶诊断试剂 器官功能诊断药物 放射性核素诊断药物 诊断用单克隆抗体（McAb） 诊断用DNA芯片,细胞因子类药物 激素类药物 酶与辅酶类药物 疫苗 单克隆抗体药物 反义核酸药物 RNA干扰(RNAi)药物 基因治疗药物,按作用类型分类：,按生化特性分类：,多肽类药物 蛋白质类药物 核酸类药物 聚乙二醇(PEG)化多肽或蛋白质药物,生物技术药物的特性,疾病主要是机体受到内外环境的改变而使代谢失常，导致起调控作用的酶、激素及核酸、蛋白质等生物活性物质自身或环境发生障碍。,在机体需要时（如生病时），应用这些生物活性物质作为药物来补充调整、增强、抑制、替换或纠正人体的代谢失调，

4、势必比较地有效和合理。,理化性质特性,相对分子量大 胰岛素5.7KD，EPO 34KD，L-天冬氨酸酶135KD 结构复杂 一二三四级结构 糖蛋白的复杂糖链 稳定性差 蛋白质变性失活 蛋白酶/核酸酶降解,药理学作用特性,活性与作用机制明确 作用针对性强 毒性低 体内半衰期短 有种属特异性 猪牛羊的生长激素（GH）对人不呈现促生长效应 可产生免疫原性,生产制备特性,药物分子在原料中的含量低 原料液中长存在降解目标产物的杂质 制备工艺条件温和 分离纯化困难 产品易受有害物质污染 受微生物污染而产生热原和免疫原性物质,质量控制特性,质量标准内容的特殊性 包含基本要求、制造、检定等内容 制造项下的特殊规定 工程细胞和工程菌的情况 原液和成品的制备方法 检定项下的特殊规定 原液检定、半成品检定、成品检定 残余抗生素活性、生物学活性、宿主蛋白质残余量、细菌内毒素检查等,三、生物技术制药的研究内容和任务,生物技术制药： 采用生物技术的原理，研究、开发和生产用于预防、治疗和诊断疾病的药物。,主要的研究内容：,发酵工程 酶工程 基因工程 细胞工程 蛋白质工程,（一）生物制药技术的研究、开发和应用,抗体工

5、程,糖链工程 大规模培养生物反应器,应用基因工程技术大量生产天然存在量极微或难以获得的药物 应用蛋白质工程技术设计新的药物 应用酶工程技术改变药用酶的性质 应用生物技术改造传统制药工艺 生物转化技术,（二）利用生物技术研究、开发和生产药物,发酵工程,运用微生物学、生物化学和化学工程学的原理，利用微生物的特定性状，通过现代工程技术在生物反应器中生产药用物质的一种技术。,是生物技术的支柱： 从传统的发酵产品，到现代基因工程技术产品，大都需要通过发酵技术获得。,传统发酵： 白糖、普通酵母菌粉、泡达粉，一起混合放入，制作玉米面发糕,近代发酵：抗生素的深层发酵,现代发酵，主要表现为生物反应器和 传感器的改进和自动控制技术的发展,发酵工程的主要研究内容：,微生物菌种的选育 发酵条件的优化和控制 反应器的设计 产物的分离、提取和精制,将外源目的DNA片段插入到各种载体（质粒、噬菌体、病毒）中，形成新的遗传物质（重组DNA），然后将重组DNA宿主细胞中进行扩增和表达。,基因工程,是生物技术的核心技术。,基因工程的操作过程,基因工程在生物医药中的应用,1982年，rh-Insulin投放市场，标志基因

6、工程药物产业化的开端,美国FDA已批准的基因重组蛋白质药物近100种，我国也有近50种产品上市。,重磅炸弹：rhEPO, rhG-CSF, rhuGH, rhGM-CSF, rhInsulin, rhIFN等年销售额数亿甚至数十亿的药物,细胞工程,在细胞水平研究细胞融合、基因导入、染色体导入、细胞核移植、细胞大规模培养等技术，从而获得具有优良性状的工程细胞，进行药物的生产。,植物细胞工程、动物细胞工程,显微镜下看到的离体培养细胞,细胞融合技术,细胞核移植技术,酶工程,酶工程的主要内容,酶、细胞的固定化,酶的修饰改造,酶生物反应器的设计,酶与细胞固定化,通过物理或化学方法处理，使酶限制或固定于特定的空间，不易随着水流失，同时又能发挥催化作用。,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,E,吸附法,共价结合法,交联法,包埋法,酶分子的改造,分子修饰的方法改变已分离的天然酶的结构； 应用分子修饰与基因工程相结合的方式改造酶分子,酶反应器,利用酶所具有的催化功能，在体外模拟酶的催化反应而设计的装置。,酶工程在医药工业中的广泛应用,利用固定化的青霉素酰化酶生产6-氨

7、基青霉烷酸,生产医药中间体和前体,大肠杆菌,细胞,固定化细胞,青霉素G,转化液,抽提,6APA,转化,培养,固定,抗体工程,抗体的用途 诊断 治疗,利妥昔单抗 曲妥珠单抗 帕丽珠单抗,抗体工程的研究内容,单克隆抗体的生产 鼠源抗体的人源化 抗体库的建立 转基因产生人源化抗体 抗体与药物、毒素的结合,生物转化,利用微生物细胞的一种或多种酶，把一种化合物转变成结构相关的、更有经济价值的产物的生化反应。,特异性强： 反应特异性 结构位置特异性 立体特异性,传统生产维生素C的方法：1933年德国人发明的的“莱氏化学法”，它需要经过五道工序（一步发酵、酮化、氧化、转化和精制。 二步发酵法生产维生素C：以第一步发酵所得的L山梨糖为原料，一株氧化葡萄糖酸杆菌（“小菌”）和一株假单胞杆菌（“大菌”），大小两种菌自然组合的混合菌株再进行第二步发酵生成（-）2-酮基-L-古龙酸，再进行转化精制得到维生素C。 优势：1）以生物氧化代替化学氧化，省掉了酮化反应； 2）节约了大量易燃、易爆、有毒的化工原料，大大减少“三废”处理，改善了劳动条件，利于安全生产； 3）减少生产工序和生产设备，缩短了生产周期，降低了原料成本。,举例,四、生物技术制药的发展历程和趋势,飞速发展的40年,生物时代（70年代中期-80年代中期） 1982年重组胰岛素上市 技术平台时代（80年代中期-90年代中期） 很多生物技术平台用于药物的探索性研究 基因组时代（90年代中期-2006年） 后基因组时代（2006年-）,各国生物技术制药的概况,美国：起步早，资金投入大，居领先地位,欧盟、日本：紧跟其后,其他（包括中国）：有待发展,生物技术药物的发展趋势,PEG化蛋白质药物 治疗性抗体药物发展迅猛 新型疫苗不断出现，防、治兼具，且不止用于传染病 核酸药物将发挥重大作用 干细胞治疗与组织工程、药物新靶点、诊断用生物芯片开发逐渐成为生物技术药物研究的重点,Thanks!,

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