天然药物化学-第九章-生物碱-17课件

1、第九章 生物碱,天然药物化学,天然药物化学,莨 菪,麻 黄,金鸡纳,番木鳖,汉防己,苦 参,秋水仙,延胡索,三尖杉,乌 头,附 子,草乌（北乌头）,天然药物化学,一、生物碱的含义及特点 1.含义 生物碱指来源于生物界的一类含氮有机化合物。含有负氧化态氮原子的有机环状化合物。 2.特点 大多有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多呈碱性，可与酸成盐；多具有显著的生理活性。,第一节 概述,下列除外： 低分子胺类：甲胺、乙胺； 氨基酸、氨基糖、肽类、蛋白质、核酸、核苷酸、卟啉类、维生素；,天然药物化学,二、生物碱的分布及存在形式 1.分布 生物碱主要分布于植物界，绝大多数存在于高等植物的双子叶植物中，已知存在于50多个科的120多个属中。与中药有关的一些典型的科如毛茛科（黄连、乌头、附子）、罂粟科（罂粟、延胡索）、茄科（洋金花、颠茄、莨菪）防己科（汉防己、北豆根）、豆科（苦参、苦豆子）等。单子叶植物也有少数科属含生物碱，如石蒜科，百合科、兰科等，百合科中较重要的如贝母属。少数裸子植物如麻黄科、红豆杉科、三尖杉科也存在生物碱。,天然药物化学,2.存在形式 游离碱：碱性极弱，以游离的形式存在。

2、盐类：与其成盐的有机酸有：柠檬酸、酒石酸等；特殊的酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。 苷类：以苷的形式存在于植物中。 酰胺：如秋水仙碱、喜树碱等。 N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。 此外，还有氮杂缩醛类、烯胺、亚胺等。,天然药物化学,三、生物碱的生物活性 生物碱多具有显著而特殊的生物活性。例如： 吗啡、延胡索乙素具有镇痛作用； 阿托品具有解痉作用； 小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用； 利血平有降血压作用； 麻黄碱有止咳平喘作用； 奎宁有抗疟作用； 苦参碱、氧化苦参碱等有抗心律失常作用； 喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱等有不同程度的抗癌作用等。,天然药物化学,四、生物碱的生物合成 在生物碱的生物合成途径中，氨基酸是其初始物。主要有鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、组氨酸等。 （一）生物碱生物合成的主要化学反应 1.环合反应 （1）希夫碱（Schiff）形成反应 氨基和羰基加成-脱水形成希夫碱：,涉及希夫碱的形成反应的生物碱有：吡咯、莨菪烷、蒎啶、喹诺里西啶类。 （2）Mannich氨甲基化反应 醛、胺和负碳离子（含活泼氢的化合物

3、）发生缩合的反应为曼尼希氨甲基化反应。结果是活泼氢被氨甲基取代，得到曼尼希碱： 曼尼希碱 在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物合成中，许多一级环合都是通过曼尼希反应生成的。,天然药物化学,酚的氧化偶联反应 为次级环化反应。 反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形成自由基，两个自由基经偶联，形成新键。如在由苄基四氢异喹啉形成各类异喹啉生物碱中，则是由酚的氧化偶联反应生成的。 2.碳-氮键的裂解 较重要的裂解为Hofmann降解和von Braun 降解。 举例： 蕃荔枝碱经过酚性氧化偶联反应生成阿朴菲型生物碱。,天然药物化学,生物合成研究表明生物碱来源于前体氨基酸、甲戊二羟酸和醋酸酯等。 生物碱生物合成的原理涉及少数的环合反应、C-N键和C-C键的裂解反应以及经常伴随的某些重排、取代基的形成、增减、消除、转化等。,天然药物化学,一、鸟氨酸系生物碱 来源于鸟氨酸的生物碱主要包括吡咯烷类、莨菪烷类和吡咯里西啶类生物碱。 （一）吡咯烷类生物碱,第二节 生物碱的结构与分类,红古豆碱,天然药物化学,（二）莨菪烷（托品烷）类生物碱 本类生物碱多由莨菪烷环系的C3-醇羟基和有机酸缩合成

4、酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属中，典型的化合物如莨菪碱（hyoscyamine）。,莨菪碱（阿托品）,山莨菪碱 anisodamine,东莨菪碱 scopolamine,（三）吡咯里西丁类生物碱,吡咯里西丁,野百合碱 monocrotaline,天然药物化学,二、赖氨酸系生物碱 （一）吡啶和蒎啶类 结构较简单。生源上关键的前体物是蒎啶亚胺盐类。代表性化合物如胡椒中的胡椒碱（piperine）、槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱等。 吡啶 蒎啶 胡椒碱 槟榔碱 槟榔次碱,天然药物化学,（二） 吲哚里西啶类 为蒎啶和吡咯共用一个氮原子稠合的衍生物。又分为简单吲哚里西啶和一叶萩碱两类，主要分布于大戟科一叶萩属植物中。如存在于一叶萩中的一叶萩碱中枢神经系统有兴奋作用。,吲哚里西啶 一叶萩碱,天然药物化学,（三）喹诺里西啶类 生源上前体物为赖氨酸衍生的戊二胺。本类生物碱是由两个蒎啶共用一个氮原子稠合而成的衍生物。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。代表性化合物如苦参中的苦参碱(matrine)氧化苦参碱(oxymatrine)等。,苦参碱 氧化苦参碱,三、苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱 本

5、类生物碱是由苯丙氨酸和酪氨酸为前体物生物合成的一大类数量多（约1000多种）、类型复杂、分布广泛、具有较高药用价值的生物碱类型。 （一）苯丙胺类生物碱 较典型的化合物是麻黄中的麻黄碱(ephedrine)。,苯丙胺,（二）异喹啉类生物碱 1.小檗碱类和原小檗碱类 此两类生物碱可以看成为两个异喹啉环稠合而成，依据两者结构母核中C环氧化程度不同，分为小檗碱类和原小檗碱类，前者多为季铵碱，如黄连、黄柏、三棵针中的小檗碱后者多为叔胺碱，如延胡索中的延胡索乙素。,原小檗碱 小檗碱 延胡索乙素,2.苄基异喹啉类 为异喹啉母核1位连有苄基的一类生物碱。,罂粟碱 蝙蝠葛碱,3.双苄基异喹啉类 为两个苄基异喹啉通过13个醚键相连接的一类生物碱。连接方式较多，故类型也较多。 4.吗啡烷类 代表性的化合物有罂粟中的吗啡(morphine)、可待因(codeine) 等。,吗啡烷 吗啡 可待因,四、色氨酸系生物碱 本类生物碱也称吲哚类生物碱，是类型较多、结构较复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等几十个科中。 （一）简单吲哚类 结构特点为只有吲哚母核，而无其它杂环。代表化合物如

6、存在于蓼蓝中的靛青苷。,吲哚 靛青苷,（二） 色胺吲哚类 此类化合物中含有色胺部分，结构较简单。如吴茱萸中的吴茱萸碱。,色胺 吴茱萸碱,（三）单萜吲哚类 分子中具有吲哚母核和一个C9或C10的裂环番木鳖萜及其衍生物的结构单元。如萝芙木中的利血平(reserpine)、番木鳖中的士的宁(strychnine)等。,士的宁 利血平,五、邻氨基苯甲酸系生物碱 本类主要包括喹啉和吖啶酮类生物碱，主要分布于芸香科植物，如白鲜皮中的白鲜碱。 六、组氨酸系生物碱 主要为咪唑类生物碱，数目较少，如芸香科植物毛果芸香中的毛果芸香碱。,七、来源于萜类的生物碱 （一）单萜类生物碱,秦艽碱甲,（二）倍半萜类生物碱,石斛碱,（三）二萜生物碱,（四）三萜生物碱：如 交让木碱 八、来源于甾体的生物碱 （一）孕甾烷生物碱 （二）环孕甾烷生物碱 （三）胆甾烷生物碱 1.胆甾烷碱类 2.异胆甾烷碱类,浙贝甲素 verticine,本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体母核内。 环常绿黄杨碱D,一、物理性质 （一）性状 1.形态 生物碱多数为结晶形固体，少数为非晶形粉末；个别为液体，如烟碱(nicotine)、槟榔碱

7、等。 2.味 生物碱多具苦味。 3.颜色 生物碱一般无色或白色，少数有颜色，如小檗碱、蛇根碱呈黄色等。 有机化合物产生颜色一般要具备长链共轭结构，并有助色团，或同时为离子型。 一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭系统形成跨环共轭。,第三节 生物碱的理化性质,4.挥发性与升华性 少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具有升华性。 （二）旋光性 生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性分子即有旋光性。 生物碱的生理活性与其旋光性密切相关，通常左旋体的生理活性比右旋体强。如l-莨菪碱的散瞳作用比d-莨菪碱大100倍。去甲乌药碱（higenaenine）仅左旋体具强心作用。,（三）溶解性 1.游离生物碱 （1）亲脂性生物碱 大多数叔胺碱和仲胺碱为亲脂性，一般能溶于有机溶剂，尤其易溶于亲脂性有机溶剂，如苯、乙醚、氯仿，特别易溶于氯仿。溶于酸水，不溶或难溶于水和碱水。 （2）亲水性生物碱 主要指季铵碱和某些含氮-氧化物的生物碱。这些生物碱可溶于水、甲醇、乙醇，难溶于亲脂性有机溶剂。 （3）具特殊官能团的生物碱 具酚羟基或羧基的生物

8、碱称为两性生物碱（具酚羟基者常称为酚性生物碱），这些生物碱既可溶于酸水，也可溶于碱水溶液，但在pH89时溶解性最差，易产生沉淀。,2.生物碱盐 一般易溶于水，可溶于醇类，难溶于亲脂性有机溶剂。通常生物碱的无机酸盐水溶性大于有机酸盐；无机酸盐中含氧酸盐的水溶性大于卤代酸盐；小分子有机酸盐大于大分子有机酸盐。 二、化学性质 （一） 碱性 1.生物碱碱性来源及碱性大小的表示方法,1）碱性来源 根据Lewis酸碱电子理论，凡是能给出电子的电子供体为碱；能接受电子的电子受体为酸。生物碱分子中氮原子上的孤电子对，能给出电子或接受质子而使生物碱显碱性。 生物碱碱性大小可用碱的碱式离解常数pKb表示，也可用其共轭酸的酸式离解常数pKa表示。 B H2O BH + OH 碱 酸 共轭酸 共轭碱 目前，生物碱碱性大小统一用pKa表示，pKa越大，碱性越强 。一般情况下，pKa2为极弱碱，pKa27为弱碱，pKa711为中强碱，pKa11为强碱。,2.生物碱碱性大小与分子结构的关系 （1）氮原子的杂化方式 生物碱分子中N的孤电子对在有机胺分子中为不等性杂化，其碱性强弱随杂化程度的升高而增强，即sp3sp2s

9、p。季铵碱分子中的氮原子最外层有九个电子，极易给出一个电子达到稳定结构，所以碱性强（pKa11）。 生物碱分子中碱性基团的pKa值大小顺序一般是： 季铵碱N-烷杂环脂肪胺芳香胺N-芳杂环酰胺吡咯。,（2）诱导效应 生物碱分子中的氮原子上电子云密度受到氮原子附近供电基（如烷基）和吸电基（如各类含氧基团、芳环、双键）诱导效应的影响。供电诱导使氮原子上电子云密度增加，碱性增强；吸电诱导使氮原子上电子云密度减小，碱性降低。碱性强弱次序： 二甲胺甲胺氨,关于氮杂缩醛结构： 具有氮杂缩醛结构的生物碱常易于质子化而显强碱性。如氮原子的邻位碳上具、双键或-羟基者，可异构成季铵碱，使碱性增强。如醇胺型小檗碱亦为氮杂缩醛结构，其氮原子上的孤电子对与-羟基的C-O单键的电子发生转位，形成季铵型小檗碱：,醇胺型小檗碱 季胺型小檗碱,但是，在稠环中，氮杂缩醛体系中氮原子处于桥头N时，因其具有刚性结构不能发生质子化异构，相反由于OH的吸电效应使碱性减小。,（3）诱导-场效应,共轭效应 生物碱分子中氮原子的孤电子对与-电子基团共轭时一般使生物碱的碱性减弱。吸电子共轭效应使氮原子上的电子云密度降低，造成碱性减弱。供电子共轭效应使碱性增强。如含胍基生物碱呈强碱性。 注意：氮原子的孤电子对p电子的 轴与共轭体系的电子轴共平面是产 生p-共轭效应的必要条件。,空间效应 如果氮原子周围的取代基分子较大，对氮原子构成屏蔽作用，使氮原子难于接受质子，造成碱性降低。,莨菪碱 东莨菪碱,氢键效应 生物碱的共轭酸盐若能生成稳定的分子内氢键（与含氧基团），则共轭酸的酸性较弱，其共轭碱的碱性较强。,麻黄碱共轭酸 伪麻黄碱共轭酸 二者平面结构 （不稳定） （稳定）,对于具体生物碱来说，若影响碱性的因素不止一个，则需综合考虑。一般来说，空间效应与诱导效应共存，空间效应居主导地位；共轭效应与诱导效应共存，共轭效应居主导地位。 综上所述，生物碱结构中的碱

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