天然药物化学第九章-强心苷白版课件

1、三、强心苷类,三、强心苷类,（一）概 述 （二）化学结构及分类 （三）理化性质 （四）提取分离 （五）波谱特征 （六）生物活性,定义： 强心苷（cardiac glycosides）是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物，由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。,目前临床应用的有二、三十种，用于治疗充血性心力衰竭及节律障碍等心脏疾病，如西地兰、地高辛、毛地黄毒苷等。 但强心苷类能兴奋延髓催吐化学感受区而引起恶心、呕吐等胃肠道反应；且有剧毒，若超过安全剂量时，可使心脏中毒而停止跳动。 其中某些强心苷对动物肿瘤有效，主要是细胞毒作用。,1785年，W.Withering 使用洋地黄叶治疗水肿，到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。 较重要的植物有黄花夹竹桃、紫花洋地黄、毛花洋地黄、杠柳、铃蓝、海葱、福寿草、羊角拗等。 动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类，而属甾类。,天然存在的强心苷元,常见的含强心苷的天然药物,铃兰、紫花洋地黄,黄花夹竹桃,羊角拗,R为L夹竹桃糖 羊角拗苷

2、,蟾蜍,蟾毒灵,生物合成：,以甾醇为母体经多次转化而逐渐生成，涉及到大约20种酶的作用，如还原酶、氧化还原酶、苷化酶、乙酰化酶等。,三、强心苷类,（一）概 述 （二）化学结构及分类 （三）理化性质 （四）提取分离 （五）波谱特征 （六）生物活性,二、化学结构和分类 强心苷是由强心苷元（cardiac aglycone）与糖二部分构成。 （一）苷元部分 1.基本结构,（1）苷元母核,苷元母核A,B,C,D四个环的稠合构象对强心苷的理化及生理活性有一定影响。天然界存在的强心苷元B/C环是反式，C/D环是顺式，A/B环大多数为顺式如洋地黄毒苷元(digitoxigenin)，少数为反式如乌沙苷元(uzarigenin).,（2）取代基,苷元母核上的C3,C14位上都有羟基： C3位-OH多为-型如洋地黄毒苷元，少数为-型(命名时冠以“表”字)如3-表洋地黄毒苷元(3-epidigitoxigenin)。 C14位-OH都是-型(C/D环顺式)。 此外：1，2，5（或），11（或），12（或），15，16位有时也有OH取代。 16OH有时与HCOOH， CH3COOH ，异戊酸成酯。,C10，

3、C13，C 17位有侧链，C10，C13多为-CH3。 C 17位侧链为不饱和内酯环，多为构型。 C11,C12和C19位可能连羰基； C4,5、C5,6、C9,11、C16,17可能有双键。 O（环氧基）： 多位于7,8， 8,14，11,12位。,2.结构类型,根据C17位侧链的不饱和内酯环不同分为： 甲型：C17位侧链为五元环的-内酯 乙型：C17位侧链为六元环的- -内酯 这两类大都是-构型，个别为-构型，-型无强心作用。,甲型强心苷元：,C17位上连五元不饱和内酯环，即-内酯-强心甾烯型。以强心甾（cardenolide）为母核命名。,乙型强心苷元,C17位上连六元不饱和内酯环，即，-双烯-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。以海葱甾（scillanolide）或蟾蜍甾(bufanolide)为母核命名。,C3-OH少数为-构型，命名时冠以表(epi)字，如：,（二）糖部分,构成强心苷的糖有20多种，根据C2位上有无-OH分为-OH （2-OH）糖及-去氧糖（2-去氧糖）两类。后者主要见于强心苷。 1.-羟基糖 除广泛分布于植物界的D-葡萄糖、L-鼠李糖外，还有： （1）6-去

4、氧糖如：L-夫糖、D-鸡纳糖等。 （2）6-去氧糖甲醚如：L-黄夹糖、D-洋地黄糖等。,2. -去氧糖 （1）2,6-二去氧糖如： D-洋地黄毒糖等。 （2）2,6-二去氧糖甲醚如：L-夹竹桃糖、 D-加拿大麻糖等。,（三）糖和苷元的连接方式,强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种： 型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型：苷元-（D-葡萄糖）Y 一般初生苷其末端多为葡萄糖。 植物界存在的强心苷，以I、II型较多，III型较少,例: I 型,II 型 ：,III 型 ：,大量的研究证明，强心苷的化学结构对其生理活性有较大影响。强心苷的强心作用取决于苷元部分，主要是甾体母核的立体结构、不饱和内酯环的种类及一些取代基的种类及其构型。糖部分本身不具有强心作用，但可影响强心苷的强心作用强度。强心苷的强心作用强弱常以对动物的毒性（致死量）来表示。,(四)强心苷的结构与活性的关系,1.甾体母核 甾体母核的立体结构与强心作用关系密切。 (1）C/D环反式稠合（C14-

5、OH或H处于构型），C14-OH发生脱水（C8， C15），强心作用降低或消失。 （2）甲型强心苷 A/B顺式3-OH有活性，3-OH无活性 A/B反式3-OH（或）有活性,2.不饱和内酯环 C17所连不饱和内酯环必须是构型（17-H），不饱和内酯环不能发生开环，氧化或双键移位，否则强心作用降低或消失。,3.取代基 强心苷元甾核中一些基团的改变亦将对生理活性产生影响。 如C10位的角甲基转化为醛基或羟甲基时，其生理活性增 强； C10位的角甲基转为羧基或无角甲基，则生理活性明显减弱。 引入 5 ，11，12 -OH 活性升高 1 ，6 ，16 -OH 活性降低 引入 4（5）活性升高 16（17）活性降低或消失 增加成CH3CO-(糖或苷元) 活性,4.糖部分 强心苷中的糖本身不具有强心作用，但它们的种类、数目对强心苷的毒性会产生一定的影响。一般来说，苷元连接糖形成单糖苷后，毒性增加。随着糖数的增多，分子量增大，苷元相对比例减少，又使毒性减弱。如毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较，结果见表。,表 毒毛旋花子苷元组成的三种苷的毒性比较,从上表可知，一般甲型强心苷及苷元的毒性规律为：三糖

6、苷二糖苷单糖苷苷元。 单糖苷因水溶性低于二糖及三糖苷，而亲脂性强，与心肌细胞膜三的类脂质亲合力强，故毒性大。,表 洋地黄毒苷元与不同单糖结合的苷的毒性比较,苷元相同的单糖苷，糖越接近心肌正常代谢产物，则毒性越强。 由上表可知，单糖苷的毒性次序为：葡萄糖苷甲氧基糖苷6-去氧糖苷2，6-去氧糖苷。,乙型强心苷元及其苷的毒性规律一般为： 苷元单糖苷二糖苷 乙型强心苷元的毒性相应的甲型强心苷元,三、强心苷类,（一）概 述 （二）化学结构及分类 （三）理化性质 （四）提取分离 （五）波谱特征 （六）生物活性,三、强心苷类 理化性质,1一般性质 性状,多为无色结晶或无定形粉末.味苦（C17位侧链为构型者无苦味且不具旋光性）。对粘膜具有刺激性。,(2)溶解性 ：,苷：可溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂； 微溶于乙酸乙酯、含醇氯仿； 不溶于乙醚、苯、石油醚等极性小的溶剂；,弱亲酯性苷：略溶于氯仿-乙醇（2：1） 强亲酯性苷：略溶于乙酸乙酯、含水氯仿、氯仿-乙醇（3：1）,苷元：易溶于乙酸乙酯、氯仿等弱极性溶剂； 难溶于水、丙酮等极性溶剂；,在分析苷解释某些强心苷的溶解性质，还必须注意：,A、苷元相同

7、，非去氧糖多，水溶解性大 例如： 原生苷次极苷；,B、分子中羟基多（非缔合羟基），水溶性大 例如：乌本苷洋地黄苷；,C.分子中羟基发生缔合，水溶性减小 例如：毛花洋地黄苷C 毛花洋地黄苷B,原因：,2苷键的水解,强心苷中苷键由于糖的结构不同，水解难易有区别，水解产物也有差异。 水解方法主要有酸催化水解、酶催化水解。 酸催化水解： (1)温和酸水解 (2)强酸水解 (3)盐酸丙酮法水解,(1)温和酸水解 采用稀酸H2SO4、HCl等（0.020.05mol/L） 反应条件含醇短时间加热回流(30min数小时) 水解对象2-去氧糖 不适用于2-羟基糖 水解过程如下：,2-羟基糖易产生下式互变，阻挠了水解反应的进行，故在此条件下不能水解2-OH糖。,I 型 苷元+ -去氧糖-o-葡萄糖+ 数个- 去氧糖 由于条件温和，苷元不会发生脱水反应，并仅选择性地水解-去氧糖苷键，因此常得到-去氧糖的单糖,连有glc双糖，三糖等低聚糖。 但不适于16位有甲酰基的洋地黄强心苷类， 在此种条件下，16位甲酰基水解为羟基，得不到原生苷元。,0.02-0.05mol/L盐酸或硫酸,烯醇（2%左右）加热0.5-数

8、小时,例：,三、强心苷类 理化性质,(2)强酸水解,酸的浓度35 % 水解条件延长水解时间；同时加压 反应特点引起苷元脱水；可得到定量葡萄糖如：羟基毛地黄毒苷，用盐酸水解，不能得到羟基毛地 黄毒苷元，而得到它的叁脱水产物。（结构中C3连糖、C14-OH、C16-OH） I、型强心苷均可水解。,三脱水羟基毛地黄毒苷元,三毛地黄毒糖 羟基毛地黄毒苷,3-5%HCl,（3）酶水解法,含强心苷的植物中，有水解葡萄糖的酶，无水解-去氧糖的酶，所以能水解除去分子中的葡萄糖而保留-去氧糖。 蜗牛酶（一种混合酶，蜗牛肠管消化液经处理而得）几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子的糖逐步水解，直至获得苷元，常用来研究强心苷的结构。,另外，无论是哪一种酶，水解不具乙酰基糖基苷的速度具有乙酰基糖基苷。 乙型强心苷比甲型苷易水解。,（4） 碱水解法,强心苷的苷键为缩醛结构，可被酸或酶水解，而不被碱水解。碱试剂主要使分子中的酰基水解、内酯环裂开、20（22）转位及苷元异构化等。,A.酰基的水解,在强心苷的苷元或糖基上常有酰基存在，一般可用碱试剂处理使酯键水解脱去酰基。NaHCO3,KHCO3-使-去氧糖上的酰基水解

9、，而-羟基糖及苷元上的酰基多不被水解； Ca(OH)2,Ba(OH)2-使-去氧糖、-羟基糖及苷元上的酰基水解； NaOH碱性太强，不但使所有酰基水解，还使内酯环开裂，故很少使用。,B.内酯环的水解 NaOH或KOH的水溶液使内酯环开裂，酸化后又闭环。但在强心苷的醇溶液中加NaOH或KOH内酯环开裂，酸化后不能闭环。,甲型强心苷在醇性KOH溶液中，通过内酯环的双键转移和质子转移形成C22活性亚甲基，C14羟基质子对C20的亲电性加成作用而生成内酯型异构化苷，再经皂化作用开环而生成开链型异构化苷。,乙型强心苷在醇性KOH溶液中，不发生双键转移，但内酯环开裂生成酯，再脱水形成开链型异构化苷。,3显色反应,强心苷颜色反应是由苷元甾核、不饱和内酯 环、2-去氧糖三部分产生。 作用于甾体母核的反应 与甾体皂苷元反应类同，如L-B反应、三氯醋酸反应（Rosen-Heimer反应）、三氯化锑（或五氯化锑）反应等。 全饱和甾类、C3为酮基(无羟基)的化合物呈阴性,作用于不饱和内酯环的反应 （活性次甲基显色反应） 适用对象主要用于甲型强心苷 （作用于五元不饱和内酯环） 反应原理不饱和五元内酯环，在碱性溶液中双键转位能形成活性次甲基，从而能够与某些试剂反应而显色。,反应名称 试 剂 颜色 max(nm),Legal 反应 亚硝酰铁氰化钠 深红或兰 470,Kedde 反应 3,5-二硝基苯甲酸 深红或红 590,Raymond 反应 间-二硝基苯 紫红或兰 620,Baljet 反应 苦味酸 橙或橙红 490,间二硝基苯反应 机理：,三、强心苷类 理化性质,作用于2-去氧糖的反应 Keller-Kiliani反应： 两液间：毛地黄毒苷 绿色 羟基毛地黄毒苷 洋红色 异羟基毛地

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