外周神经系统药物（12）课件

1、第 三 章 peripheral nervous system drugs,外周神经系统药物,神经系统的分类,中枢神经 系统,外周神经 系统,传入神经 系统,传出神经 系统,植物神经 系统,运动神经 系统,交感神经 系统,副交感神经 系统,胆碱能 神经,肾上腺能神经,神经递质及相关药物,交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维、运动神经纤维都以乙酰胆碱为神经递质，属于胆碱能神经。 交感神经节后纤维主要以去甲肾上腺素为神经递质，是肾上腺素能神经,神经递质及相关药物,影响传出神经系统功能的药物分为为四大类 拟胆碱药 抗胆碱药 拟肾上腺素药 抗肾上腺素药 治疗心血管系统疾病,组胺及其受体,组胺与组胺受体作用而产生效应。 组胺受体有三个亚型：H1、H2和H3受体。,组胺的生理作用,组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，另外还可引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。 组胺作用于H2受体，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，与消化性溃疡的形成有密切关系。 H3受体拮抗剂可促进组胺和其它神经递质的释 放,并能增强神经反应能力,因此H3受体拮抗剂被

2、认为有可能用于儿童多动症(ADHD)、阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫、睡眠障碍的治疗。 本章主要介绍组胺受体H1受体拮抗剂,局部麻醉药与感觉神经的关系,局部麻醉药能够在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导 在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉 是一类重要的外周神经系统用药,第三章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs,第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 肾上腺素受体激动剂 第四节 组胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药,第 一 节,拟胆碱药 cholinergic drugs,胆碱的生理作用,神经递质 交感神经节前纤维 副交感神经节前节后纤维 运动神经纤维,乙酰胆碱,乙酰胆碱的生物合成途径,在突触前神经细胞内生物合成,乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱的作用及失活,神经冲动使乙酰胆碱释放并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产生效应。 之后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。 胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用,乙酰胆碱酯酶,拟胆碱药,干扰以上

3、每一个环节都有可能增强或减弱乙酰胆碱作用的结果，如合成过程中酶的抑制剂、促释放剂、胆碱受体激动剂和拮抗剂、胆碱摄取抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。 目前临床胆碱能神经系统药物主要包括拟胆碱药和抗胆碱药，主要作用于胆碱受体和乙酰胆碱酯酶两个环节之一。 拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为 一. 胆碱受体激动剂 二. 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱Ach 的体内作用及循环,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱受体是一种神经递质介导的离子通道受体，由5个同源亚基组成：包括2个亚基，1个亚基，1个亚基的和1个亚基 乙酰胆碱的结合部位位于亚基上。乙酰胆碱受体可以以三种构象存在。 两分子乙酰胆碱的结合可以使之处于通道开放构象,胆碱受体激动剂,胆碱受体的分类,位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱较为敏感，称为毒蕈碱型胆碱受体（M受体）。 分为M1，M2，M3，M4，M5亚型 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的，对烟碱比较敏感的受体称为烟碱型胆碱受体（N受体）。分为N1，N2亚型,M和N受体,M和N受体在分子结构、生理功能、体内

4、分布、信号转导等方面完全不同，但都可直接被ACh所激动。 ACh作用于M受体和N受体，分别产生M样作用及N样作用。 胆碱受体激动剂应包括M受体激动剂和N受体激动剂，后者只用作实验室工具药，故临床使用的是M受体激动剂。,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张 但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,M受体激动剂,M受体激动剂 按化学结构主要分为 1.胆碱酯类M受体激动剂 2.生物碱类M受体激动剂 3.选择性M受体亚型激动剂,氯贝胆碱,()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵 ()-2-(aminocarbonyl) oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride),与Ach的结构差异,氯贝胆碱的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,发现乙酰胆碱无临床

5、应用价值,由乙酰胆碱结构改造而得，乙酰胆碱本身 存在以下局限或缺点而不能成为药物： ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 季铵结构，不易透过生物膜，生物利用度极低 化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性,化学结构改造结果,增大稳定性 增大选择性 得到氯贝胆碱 等胆碱受体激动剂,结构改造的部位,乙酰胆碱分子可分解为季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分 围绕以上各部分结构分别进行改造 和活性研究,季铵基结构的改造,带有正电荷的季铵氮原子是活性必需的。 季铵氮上取代基以甲基为最好 氮原子位于相对刚性的环系中时（如吡咯烷、吗啉等）活性较高，且叔胺盐类较其相应的季铵盐活性更强 将氮原子整合于杂环内，其活性较乙酰胆碱大为降低,中间链的改造,在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（HCCOCCN），才能获得最大拟胆碱活性-“五原子规则” 亚乙基桥上的氢原子为一个甲基取代时，由于空间位阻，在体内不易被胆碱酯酶所破坏，作用可延长 若甲基取代在位，则其N样作用大于M样作用。 若甲基取代在位，则M样作用与乙酰胆碱相同，但N样作用大大减

6、弱，成为选择性M受体激动剂。,乙酰氧基 部分改造,丙酰基和丁酰基取代，活性下降 乙酰胆碱作用短暂和不稳定是由于其分子中酯基的快速水解 氨甲酰基由于氮上孤电子对的参与，其羰基碳的亲电性较乙酰基为低，因此不易被化学和酶促水解,氯贝胆碱,bethanechol chloride是三个结构部分的最佳组合，能选择性作用于M受体,该药物的发现途径应属于哪种？,氯贝胆碱的临床应用,M胆碱受体激动剂 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,胆碱酯类M受体激动剂,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,合成,生物碱类M受体激动剂 毛果芸香碱,(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-2(3H)-呋喃酮 （(3S-cis)-3-ethyl-dihydro-4-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl-2(3H)-furanone) 别名匹鲁卡品,结构特点,芸香科植物毛果芸香叶子中分离出的一种生物碱 pilocarpine的化

7、学结构与乙酰胆碱明显不同，属叔胺类化合物 在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式,Pilocarpine的不稳定性,差向异构化,临床应用,M胆碱受体激动作用 对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小，眼内压降低 临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼 眼部生物利用度较低限制了应用,前药修饰及电子等排体替换,内酯环水解开环，生成的羧基和羟基分别酯化，制得脂溶性增强的前药（A），在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药pilocarpine。 氨甲酸酯类似物（B）与pilocarpine作用强度相当，但因在体内水解失活较慢，故作用时间较长。,选择性M受体亚型激动剂,M受体亚型多（M1M5），分布广，功能多 M受体激动剂作用选择性不高，副反应多 开发选择性的M受体激动剂,西维美林,呫诺美林,西维美林 （M1/M3 ）口腔干燥症 呫诺美林 （M1 ） 阿尔茨海默病,拟胆碱药,拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按其作用环节和机制的不同，可分为 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂,神经突触间隙,突触前神经细胞,突触后膜,乙酰胆碱酯酶抑制剂,抑制AChE将导

8、致乙酰胆碱在神经突触间隙积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药 不与胆碱能受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。新近开发上市的药物主要用于抗老年性痴呆。,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶 的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙 酰化酶的水解,游离酶,酶的复活,酰化胆碱酯酶的复活,对酶进行酰化的酰基部分对酶的复活的快慢有决定作用 氨基甲酸酯或磷酸酯比羧酸酯更稳定，则AChE将较长时间地处于非活化的酰化状态,不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,酰化酶太稳定， AChE长时间被全部抑制，如有机磷毒剂， 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩、惊厥甚至导致死亡等不良后果。,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,临床多用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，分为： 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,溴新斯的明,溴化N,

9、N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 (3-(dimethylamino) carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的发现,毒扁豆碱是临床上第一个抗胆碱酯酶药，曾在眼科使用多年，治疗青光眼。 作用选择性低，毒性较大，现已少用,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵 具有与Neostigmine相似但较弱的活性,合成,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,neostigmine bromide在体内与AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶C。 由于氮上孤电子对的参与，其水解释出原酶的速度很慢，需要几分钟，而乙酰化酶的水解只需要几十毫秒 因此导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用，属于AChE可逆抑制剂。,同类药物,溴新斯的明,溴吡斯的明,苄吡溴铵,地美溴铵,化学结构上的联系？,非经典的抗胆碱酯酶药,溴新斯的明等药物本身也是AChE催化反应的底物经典的抗胆碱酯酶药 非经典的抗胆碱酯酶药 比乙酰胆碱对AChE具有更高的亲和力 药物分子本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位 仍属于可逆性AChE抑制剂。,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林,多奈哌齐,卡巴拉汀,肝毒性较大,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病(AD),亦即老年性痴呆 是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。 淀粉样蛋白(A)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节,盐酸多奈哌齐,2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-1-(苯甲基)-4-哌啶基甲基-1H-茚-1-酮盐酸盐 (2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-1-(phenylmethyl)-4-piperidinylmethyl-1H-inden-1-one hydrochloride) 商品名安理申,代谢,

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