1、幼年型粒-单核细胞白血病,诸福棠实用儿科学第八版,幼年型粒-单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia,JMML)是一种罕见的克隆性造血干细胞增生异常性疾病。多发生在幼年期。 过去称为“幼年型慢性粒细胞白血病(JCML)”,1990年国际JMML工作组和欧洲MDS工作组将JCML更名为JMML。,发病机制,JMML起源于多能造血干细胞,可造成红系、髓系和巨核系的发育异常。其异常增生的特点表现在外周血和骨髓的单核细胞明显增高。 JMML与多发性神经纤维瘤型(NF1)关系密切,而后被人们关注,NF1是一种常染色体显性遗传病,NF1儿童明显增加发展成为恶性髓系白血病的危险,包括粒单核白血病,急性髓系白血病,NF1基因位于17q11.2,1990年被克隆,编码信号蛋白神经纤维素(neurofibromin),约15%的JMML的患儿伴有NF1,有15%无NF1证据而有NF1基因突变,NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活,从而导致NF1患儿发展成白血病。,发病机制,Noonan综合征患儿也容易发生JMML,该患儿有50%具有PTPN11基因突变,
2、该基因位于染色体12q24,编码蛋白酪氨酸SHP2。SHP2位于生长因子和蛋白激酶下游,受RAS生长信号的调控。当PTPN11基因发生突变后,SHP2的磷酸酶活性增强,从而延长RAS和ERK2/MAPK1通路活性、促进细胞增殖。因此认为PTPN11基因突变也是导致JMML发生的重要因素。 还有一些遗传性疾病,如染色体8-三体型、7-单体综合征患儿,与JMML有相似的临床表现,但7-单体综合征HbF减低,这与JMML相反。,临床表现,95%的患儿在诊断时年龄小于4岁,其中60%发生在2岁以前。男性多于女性,男:女为1.42.5:1。 起病可急或缓,常以呼吸道症状为主。最常见的表现是发热、不适、咳嗽、腹胀。扁桃体炎、支气管炎、肺部感染常见,但这些不是JMML的特异表现,与婴儿期的多种微生物感染表现类似,因此应注意除外感染因素。 最主要的是骨髓增殖性疾病的表现,肝、脾、淋巴结肿大。皮肤损害是常见且重要的特征,见于半数以上的患儿,表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹,甚至为化脓性皮疹,黄色瘤,牛奶咖啡斑,由于血小板减少而继发出血亦非罕见。对激素治疗无反应。,实验室检查,血象 Hb轻中度减低,Plt
3、减少,半数在50109/L以下,白细胞增多,2/3患儿在50109/L以下,少数患儿(10%)大于100109/L,单核细胞轻度或中度增多,外周血出现幼粒细胞和幼红细胞,嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞可增多但,但不如CML明显。 骨髓 粒系增生,单核系幼稚细胞增多,5%10%。可见病态造血,红系病态造血少见,巨核细胞减少。骨髓病理在部分患儿可见纤维增生,但较CML少见。 遗传学 无ph1染色体,7单体见于30%的JMML,因此有人认为7单体综合征是JMML的一种亚型。8-三体见于4%的患儿。,实验室检查,基因 75%的JMML患儿可检出NF1、NRAS、KRAS、PTPN1、CBL基因突变,这些基因据参与RAS信号通路的调节。有 15%的JMML患儿虽能检出NF1基因突变,但却没有多发性神经纤维瘤的临床表现。 细胞培养 粒单系组细胞可在缺乏外源性生长因子时大量自发生长,而正常造血组细胞生长受抑。并且这种自发生长表现为对粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)具有选择性,抗GM-CSF抗体可选择性的抑制JMML克隆的生长,而其他生长因子抗体不能抑制其克隆生长,故细胞培养GM克隆自发性生长对JMM
4、L诊断起重要作用。,实验室检查,其他检查 患儿表现HbF增多,2/3患儿HbF10%,HbA2减低,免疫球蛋白呈多克隆增加,血清溶菌酶增加,中性粒细胞碱性磷酸酶减低,正常或增加,并不能提供诊断依据。,诊断标准,2008年WHO发布了JMML的最新诊断标准,鉴别诊断,婴幼儿期类白血病反应: 可有肝脾大,血小板减少,末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞,但往往存在慢性感染灶,无单核细胞增高及HbF明显升高。 巨细胞病毒及EB病毒感染:可有发热,肝脾淋巴结肿大,白细胞增多,血小板减少,但骨髓常呈增生低下,巨核细胞不减少,无明显单核细胞增高及HbF明显升高,病毒学检查为阳性。 郎格罕组织细胞增生症: 可表现为白细胞增多,单核细胞增多,肝脾肿大,皮肤损害,与JMML特征性的鉴别是绝大多数患儿有骨骼的损伤并在骨髓、脾、皮肤等组织中发现S-100+ 的郎格罕细胞。 CML :CML患儿亦可表现为白细胞增多、脾肿大。,治疗,JMML化疗效果不佳,造血干细胞移植是目前唯一明确能够改善JMML预后的治疗方法。移植后5年生存率可达50%以上,而移植死亡率在15%以下。 但移植前没有标准方案。对于无明显症状的患
5、儿,可以观察而无需治疗。 移植前强化疗已不再推荐,如果患儿具有高白细胞及明显脏器浸润,可用巯嘌呤(6-MP) 50mg/m2.d,也可加维甲酸,但效果不肯定。 对病情严重患儿,可用小剂量阿糖胞苷40mgm2.d*5天;如果效不佳,可联用蒽环类药物。 移植前是否脾切除存在争论。 靶向治疗主要是抑制RAS及其调控通路中的相关蛋白,正在细胞及动物中进行研发。,预 后,JMML预后差,多数自然生存期短于9个月,但其病程存在异质性,并于诊断时年龄明显相关。 67%的婴儿JMML平均生存期可达5年,而1岁以上的儿童JMML,若不治疗,将不能获得长期生存。 提示预后好的因素有: 年龄15%; Plt40109/L; 无克隆性遗传学异常者。 具有良好因素的患儿,即使不行造血干细胞移植,也有一半孩子可获得24年的长期生存。,预防,避免接触有害因素:孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质,电离辐射等引起白血病的因素,接触毒物或放射性物质时,应加强各种防护措施;避免环境污染,尤其是室内环境污染;注意合理用药,慎用细胞毒药物等。 大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病,做好预防接种。 做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-三体,范可尼贫血等。,
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