免疫学-细胞因子及其受体

1、细胞因子，Cytokine,p136-151,免疫系统的组成： 免疫器官： 免疫细胞： 免疫分子：抗体、细胞因子、膜分子、补体。 免疫细胞之间的相互作用方式： 非直接接触：细胞因子与受体介导； 直接接触：膜表面分子介导。,前言,一、概念： Cytokine：细胞因子，由机体多种细胞分泌的、具有调节固有免疫和适应性免疫、调控细胞生长分化及组织损伤修复的小分子蛋白质。,Jeffrey A. Winkles. Nature Rev. Drug Discov. 2008, 7, 411-425.,Cytokines are a large and diverse group of plasma membrane-associated or secreted proteins that bind cell-surface receptors and thereby regulate many important biological processes including haematopoesis, inflammation, immune responses et al.,细胞因子的研究历史

2、,1957年，发现干扰素（IFN）； 1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念； 1974年，定名细胞因子（cytokine），目前已发现200余种； 近十余年,细胞因子发展迅猛, 现已发现几十种细胞因子， 并形成研究细胞因子的专门学说细胞因子学 （cytokinology）；成立专门的细胞因子学会，如国际细胞 因子学会（international cytokine society）；创办研究 细胞因子的专门杂志，如Cytokine等； 许多国家开办了细胞因子的研制公司。,二、细胞因子的分类,种类多，分类方法不统一。 （一）根据来源分类： 1、淋巴因子(lymphokines) 2、单核因子(monokines),（二）根据功能分类：,1、白细胞介素(Interleukin, IL)。 2、干扰素(Interferon,IFN)。 3、肿瘤坏死因子(Tumor-Necrosis Factor,TNF)。 4、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor,CSF)。 5、趋化因子(Chemokine,CK)。 6、生长因子(Growth Factor,G

3、F)。,1、白细胞介素(Interleukin, IL),国际统一命名的、主要由白细胞产生并介导白细胞间相互作用的细胞因子。 IL1-IL38。,2、干扰素(Interferon,IFN),具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子。 I型干扰素：IFN-, IFN-, IFN-，IFN-, IFN-； 产生细胞：pDC、病毒感染细胞等； 主要作用：抗病毒。 IFN-是最早发现的细胞因子。,II型干扰素： IFN-,产生细胞：活化Th1、NK细胞等。 功能：免疫调节，如： 激活巨噬细胞； 上调MHCI类、II类分子的表达； 促进Th1细胞分化；抑制Th2细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞。,III 型干扰素：IFN-,IFN-1 (IL-29), IFN-2 (IL-28A), and IFN-3 (IL-28B)； Type III IFNs are structurally and genetically distinct from type I IFNs and act through a distinct receptor system. However, they are identic

4、al in terms of mechanism of induction, signal transduction and biological activities.,Lopun K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-9.,Type I interferon receptor and type III interferon receptor,Lopun K, et al. Acta Virol. 2013;57(2):171-9.,简 介,1975年，人们发现免疫系统受到刺激后会释放一种可溶性细胞因子，该因子对多种肿瘤细胞系具有细胞毒作用，而且在多种动物模型中可引起肿瘤坏死，将其命名为肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor， TNF）。 现证明,TNF既可以可直接诱导肿瘤细胞凋亡(Apoptosis)，也可以引起肿瘤细胞坏死。 1984, TNF的cDNA得以克隆，后来相继克隆了该家族的多个成员，构成了TNF超家族细胞因子。,3、肿瘤坏死因子,TNF超家族特征,绝大多数成员为II型膜蛋白； 活性形式多为同源三聚体； 在特异性金属

5、蛋白酶作用下，形成可溶形式。 TNF超家族包括TNF, TRAIL, FASL等； 此外，尚有一批与TNF序列同源，但缺乏诱导凋亡活性的TNF家族成员。,4、集落刺激因子(Colony-Stimulating Factor, CSF) 能够刺激造血干细胞和不同分化发育阶段的祖细胞增殖分化并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。,5、趋化因子(Chemokine,CK) 趋化因子（chemokines, chemoattractant cytokines ，CK）是能使细胞发生趋化运动的小分子细胞因子。 趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。,绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不同，可以分为CXC（） 、CC（） 、C（） 和CX3C（） 趋化因子。 (C为半胱氨酸；X为任意氨基酸）,趋化因子结构和分类,目前发现的CK近50种，成为最大的细胞因子亚家族。 1999年，国际命名委员会根据CK的结构特征命名。 分别用CXCLn、CCLn、 XCLn和CX3CLn代表CXC、CC、 C 和CX3C家族CK，L为Ligand，迄今发现的CK有CX

6、CL1-16， CCL1-28， XCL1-2和CX3CL1。 CK受体的命名规则与此相似，用R即Receptor代替L。 目前发现的CK受体有CCR1-10，CXCR1-6，XCR1和CX3CR1。,趋化因子命名,主要功能：炎症反应； 免疫细胞的分化、发育、归巢。,协助介导白细胞从血管向炎症部位的迁移,趋化因子参与免疫细胞在周围免疫器官的定位,chemokine-like function (CLF) - chemokines,CLF chemokines are released during infection, inflammation, or cell stress by non-classical export or due to cell death; They do not usually share the typical chemokine fold and the N-terminal residues with the classical chemokines; They exhibit chemokine-like activities in particul

7、ar promoting chemotaxis; They typically interact with a GPCR, preferentially functioning as non-cognate ligand of a classical chemokine receptor.,Tillmann S, et al. Front Immunol. 2013 May 16;4:115.,Chemokine-like function (CLF) chemokines,Tillmann S, et al. Front Immunol. 2013 May 16;4:115.,6、生长因子 (Growth factor, GF),具有刺激细胞生长作用的细胞因子。 如：EGF, VEGF, HGF等。,三 、细胞因子的生物学活性,（一）免疫调节； 固有免疫； 适应性免疫； （二）刺激造血； （三）启动凋亡； （四）促进创伤修复。,（一）免疫调节,1、固有免疫： （1）DC：定向迁移（CCL3，4，5，7；CCL19，21 ）；促成熟（IL-1、TNF-）；促抗原提呈 (IFN-) 。

8、（2）Mo/M：定向迁移（CCL1-8,12-15）、活化（IFN-，GM-CSF, M-CSF）、促抗原提呈 (IFN-)。 （3）Neu：定向迁移、活化（CXCL8）。 （4）NK：促分化（IL-15）；促杀伤（IL-2, 12, 15, 18）。 （5）NKT：促活化（IL-2, 12）。 （6）T：激活（IL-1，7，12，15）。,Function of cytokines in innate immunity,Activating neutrophils (TNF-); Activating NK cells (IL-2); Activating macrophage (IFN-).,（1）B：促增殖、活化、分化：IL-4，5，6，13，BAFF； 调控Ig类别转换：IL-4，5等。 （2）T：促进T细胞增殖、活化：IL-2, 7, 18； 促分化： IL-12, IFN-:Th0 Th1；IL-4:Th0 Th2； TGF-，IL-6：Th0 Th17；TGF-：Th0 Treg。 促CTL杀伤：IL-2，6，IFN-。,2、适应性免疫,Cytokines determi

9、ne the differentiation and regulate the activation of Th cells,Golubovskaya V, et al. Cancers (Basel). 2016 Mar 15;8(3).,四、细胞因子的来源,正常细胞：未活化时，产生很少；活化后，产 量可提高成百上千倍；Th细胞产生最多； 肿瘤细胞：Jurkat细胞, 骨髓瘤细胞； 基因工程技术。,产生细胞因子的免疫细胞,固有免疫细胞：IL-1，IL-6，TNF- , IL-12， IL-23，IL-15 ，IL-18； 适应性免疫细胞：CD4+T细胞。,Cytokines produced by T cells,（一）细胞因子受体的分类：,五、细胞因子受体,I型细胞因子受体（造血因子受体）：最大的细胞因子受体家族。,COOH,PM,IL-8R（ CXC-R）,趋化因子受体超家族 属于7次跨膜的G蛋白偶联受体超家族，在病毒感染、造血和肿瘤转移中发挥重要作用。,CXCR4和CCR5是HIV感染的共受体 (Co receptors),CCR5、CXCR4和HIV感染,It is currently believed that 90% HIV strains use CCR5 (macrophage tropic) for initial infections, and the infected viruses undergo mutations that allow them to use CXCR4 (T cell tropic) as the infection progresses to AIDS. Entry of HIV into host cells requires the formation of an entry complex including the viral envelop glycoprotein gp120, CD4 and either CCR5 or CXCR4 receptors。,Tian Jin et al, Cytokine 44 (2008) 18.,CCR5缺失突变对嗜M

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