国家自然基金标书-常见肾小球疾病发病机制及其早期诊断
56页1、项目名称:常见肾小球疾病发病机制及其早期诊断首席科学家:刘志红 中国人民解放军南京军区南京总医院起止年限:2012.1-2016.8依托部门:总后勤部卫生部 江苏省科技厅一、关键科学问题及研究内容(一)本项目将集中解决如下关键科学问题:1. 肾小球早期损伤的细胞学基础和分子机制及其干预措施2. 肾小球疾病发生的遗传学背景及环境表观遗传学调控机制3. 肾小球疾病早期诊断生物标志物的发现及验证其学术内涵包括:1. 肾小球早期损伤的细胞学基础和分子机制及其干预措施(1)足细胞损伤及与其他肾小球固有细胞和肾小管上皮细胞损伤间相互作用的分子机制尚不明确蛋白尿的防治一直是肾小球疾病研究的重点内容,足细胞损伤又是蛋白尿成因的关键所在,研究发现,免疫、炎症、感染(病毒和细菌)、毒物、药物、代谢紊乱及血流动力学异常等多种因素均能直接或间接地导致足细胞损伤。足细胞成熟表型的维持是其行使正常生理功能的结构基础。病理条件下,足细胞出现极性丢失、表型改变是造成肾小球滤过屏障损坏的一个重要机制。始于足细胞的损伤,可介导肾小球血管内皮细胞及系膜细胞的活化,导致肾小管上皮细胞的损伤,进而引起肾小球硬化和肾脏纤维化。然
2、而目前对造成足细胞表型改变的因素及机理尚不清楚,对足细胞、内皮细胞及系膜细胞相互作用机制缺乏研究,对足细胞损伤介导肾小管上皮细胞损伤的作用及机制尚不明确,这些问题亟需深入研究。(2)缺乏针对足细胞损伤机制的干预措施足细胞损伤机制的阐明为以足细胞为导向的干预治疗奠定了基础,也使研发和应用这类药物成为可能。保护足细胞损伤可阻滞蛋白尿的发生、减轻肾组织病变、改善症状、延缓肾脏疾病的进展。在前期工作中,我们发现氧化应激、Wnt/-catenin信号通路、mTOR信号通路和线粒体功能障碍在足细胞早期损伤过程中发挥了重要作用。本研究将通过建立不同的足细胞损伤动物模型和特殊的足细胞系,研究硝基化脂肪酸、雷公藤甲素和纠正线粒体功能异常对足细胞损伤的干预作用及其机制,对探索新型足细胞损伤干预靶点及有效治疗措施;推进足细胞保护药物的临床应用具有重要意义。(3)miRNA在肾小球损伤中作用机制的研究刚刚起步miRNA在各种生命活动中发挥着非常重要的作用。我们的既往研究结果表明分泌型miRNA存在于患者血、尿中,不仅可作为疾病的诊断标志物,还可作为一类全新的信号因子,介导细胞间及组织、器官和系统间的信号传递,
3、参与肾小球疾病的发生发展过程。但目前对于分泌型miRNA在肾小球损伤和肾脏疾病发病中的作用机制尚不明确。本研究将由既往研究中在肾小球肾炎(如FSGS和IgA肾病)患者肾组织、血浆和尿液中发现的异常表达的分泌型miRNA出发;进一步确定其靶基因和调节网络;阐明分泌型miRNA介导足细胞和肾小管上皮细胞损伤及导致肾小球疾病发生发展的分子机制;发现和检验肾小球肾炎早期临床诊断的分泌型miRNA谱,探索其作为疾病早期诊断标志物的价值。2. 肾小球疾病发生的遗传学背景及环境表观遗传学调控机制(1) 我国家族性、散发性FSGS的遗传背景缺乏深入研究肾小球肾炎尤其是FSGS具有明显的遗传特征。近年来国外对FSGS的遗传背景进行了多项研究,然而我国对这方面的研究尚属空白。我国家族性、散发性FSGS具有何种遗传背景?足细胞相关蛋白的基因突变是否是引起我国FSGS的关键因素?上述问题均有待深入研究。我们将对我国FSGS患者的遗传背景进行系统研究,以期发现我国FSGS的遗传特征和基因缺陷,从而揭示遗传背景在FSGS致病中的作用和机制,提高FSGS的早期诊断和治疗水平。(2)环境-基因-表型相互作用的表观遗传
4、学调控在肾脏疾病发病中的机制研究尚属空白表观遗传学调控反映了环境-基因-表型的相互作用,在很多疾病的发生中发挥重要作用,但在肾脏疾病发病中的作用缺乏深入研究。尤其是随着我国经济飞速发展和居住条件的改善,由非环保建材和室内装饰材料所引发的病态建筑物综合症(sick building syndrome, SBS)或病态居室综合症(sick house syndrome, SHS)的发病率明显增高,人们开始关注室内环境因素(indoor environment)在人类疾病中的作用。本项目将通过深入研究肾小球疾病发病中的表观遗传学调控机制,重点揭示有机溶剂导致的表观遗传修饰在肾小球疾病发病中的作用,阐明环境和基因易感性之间的相互作用,为这类疾病的诊治奠定理论基础。3. 肾小球疾病早期诊断生物标志物的发现及验证肾脏疾病缺乏非创伤性、早期诊断手段。肾穿刺活检病理不仅是一种有创性诊断手段,而且无法动态地对疾病进行观察。目前,尚无非侵入性的诊断方法能够取代肾活检这一肾病诊断的标准方法。因此,探寻合适的非侵入性肾病诊断方法一直是肾脏疾病研究领域中最紧迫的课题之一。本项目将借助系统生物学的组学方法,利用我
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