可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

1、可逆性后部白质脑病综合征（RPLS) reversible posterior leukoencephalopathy syndrome,病例报告,一位56岁的女性患者持续性头痛10天，到急诊就诊。4个月前诊断为结肠腺癌浸润性转移（网膜和肝脏），行乙状结肠切除术，并给予药物化疗（伊立替康、5-氟尿嘧啶及甲酚四氢叶酸）。入院前3周，给予红细胞生成素治疗贫血。 入院时患者主诉持续性枕部疼痛，起初的头痛与第二次给予红细胞生成素相关，第三次给予红细胞生成素头痛加重。血压和神经系统评价均正常。增强颅脑CT显示枕叶脑室旁梗塞。,病例报告,入院后第5天，患者意识错乱且诉双眼模糊及剧烈头痛，血压升至165/85 mmHg，神经系统检查无定位体征。头核磁显示双侧枕叶广泛地皮层下白质异常信号且小脑轻度受累。 治疗：停止红细胞生成素，控制血压，口服尼莫地平。10天后，患者症状完全消失，复查头核磁枕叶异常信号基本完全消失。 如何诊断？,病例报告,治疗后10天复查,a：核磁Flair像,b：核磁T2像,概 况,Hinchey等1996年首先报道的。以其病变部位和可逆性的特点来命名的。一组由多种原因引起的以神经系

2、统异常为主要表现的综合征，临床表现以迅速进展的颅高压症状、癫痫发作、视觉障碍、意识障碍、精神异常为特征，神经影像学上显示以双侧大脑后部白质为主的水肿区。 经及时有效治疗后临床表现和神经影像学改变可以完全恢复，一般不遗留有神经系统后遗症。 核磁共振新技术的发展，突出显示了血管源性水肿的特点，有助干RPLS的正确诊断。,概 况,Hinchey等首先提出RPLS的概念，此后曾被命名为高血压白质脑病、高灌注白质脑病、后部可逆性脑白质病、顶枕叶脑病或大脑后部可逆性水肿综合征等。 Hinchey等首次报道了15例病人，其中7例接受免疫抑制治疗，1例接受黑色素瘤化疗，3例子痫,4例高血压脑病。大部分病例有血压急性增高表现，3例血压正常。,病因和发病机制,最常见的病因是高血压脑病，尤其易发生在高血压性肾功能衰竭的患者（如尿毒症），妊娠或产褥期有惊厥发作者次之。 发生在血压正常患者的原因与使用免疫抑制剂和细胞毒性药物（如环孢毒素 A、他克莫司/ FK-506、 -干扰素、顺铂、免疫球蛋白、阿糖胞苷和促红细胞生成素）及药物戒断(特别是可乐宁)有关。 近年来发生在胶原性疾病（SLE,白塞病，硬皮病）、血栓性

3、血小板减少性紫癜、多发性结节性动脉炎、急性卟啉病、器官移植后、单侧颈内动脉内膜切除后再灌注综合征以及GuillainBarre综合征伴自主神经系统异常的病例报道。,新英格兰医学杂志发表了两封来信和Genentech公司的答复，来信报告了2例癌症病人在用贝伐单抗后出现了RPLS。（N Engl J Med 2006，354：980）如病人出现可逆性后脑白质病综合征（RPLS）应停用贝伐单抗（bevacizumab，vastin），后者是一种抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）的单克隆抗体。,美国斯坦福大学医学中心Glusker等报告了1例59岁转移肾细胞癌女性患者，接受贝伐单抗2周1次静滴，共7次。治疗期间病人的血压始终保持在100/70mmHg左右。静滴最后一次贝伐单抗8天后病人急诊，表现严重嗜睡，体检基本正常，血压168/88 mm Hg。神经系统检查发现皮质盲和病理反射。脑MRI扫描显示有非强化性广泛脑白质病，病人1个多月前的MRI是正常的。尽管有轻度出血性卒中，但病人迅速恢复。Glusker说，至少有82例与化疗及免疫抑制治疗有关的RPLS文献报告。贝伐单抗的半衰期为20天，因此

4、Glusker等认为，该病人的RPLS与贝伐单抗有关。他们推测这可能与VEGF抑制剂对血脑屏障的作用有关。,在另一封信中，美国威斯康星医学院Ozcan等报告，1例52岁高血压和转移直肠腺癌女患者，已用3个周期化疗（氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂）。用第1剂贝伐单抗（与第4个周期化疗同时应用）后16小时出现急性双眼视力丧失、头痛和意识模糊，血压172 /100 mmHg。病人的临床表现和影像学检查结果完全符合RPLS。Ozcan说，含贝伐单抗的联合化疗可使16%的病人出现3级高血压，其可能继发于血管痉挛。Ozcan等推测，贝伐单抗可导致血管痉挛，后者和高血压导致该病人发生RPLS。经停用贝伐单抗和严格控制血压，病人视力很快恢复。,可逆性后部白质脑病MRI表现相似的急性间歇性卟啉病,图1A. 轴位T2像见双侧皮层、皮层下高信号病灶。,图2. 入院后第26天，复查脑部MRI发现原先的病灶完全消失。,Kupferschmidt等推测：急性间歇性卟啉病急性发作时，亚铁血红素严重缺乏，可能会导致脑内一氧化氮生成减少，从而造成高血压、脑血管痉挛收缩。急性间歇性卟啉病急性发作时，会出现严重高血压.当血压过

5、高、超过脑灌注自动调节的极限时，脑动脉被迫过度舒张，血脑屏障随之被破坏，造成脑水肿；当血压降至正常水平后，脑水肿消失、病灶也随之消散。,Utz, B. Kinkel, J. P. Hedde et al.MR imaging of acute intermittent porphyria mimicking reversible posterior leukoencephalopathy syndrome N. Neuroradiology (2001) 43: 1059-1062,腹痛1周后，患者出现数次全面性痫性发作、幻觉、意识状态亦呈进行性恶化；,发病机制尚不十分清楚。目前主要有两种解释： 高血压脑病高血压脑病于1928年由Oppenheime和Fishberg首先提出，包括一系列可逆的、由急性血压严重升高引起的神经系统症状，典型表现为血压急性增高1248 h后出现脑功能异常症状，如剧烈头痛、恶心、呕吐、意识障碍及视觉异常等。病人收缩压常高于250 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa),舒张压高于130 mmHg，其影像学表现可排除急性脑血管意外。,病因和发病机制,病因

6、和发病机制,早期研究认为，脑血管自我调节机制的过度反应造成血管暂时痉挛，引发可逆性脑缺血。但事实上大部分RPLS病例并无明确的大血管痉挛。 目前大部分赞同高灌注学说，血管自我调节机制通过小动脉的收缩舒张来保持脑供血维持于一恒定状态，不受总体血压的影响。血压急速过度升高到一定程度，会超过自我调节机制的限度，收缩的小动脉受到机体整体高血压的影响，被迫扩张而造成脑的高灌注状态。此高灌注压足以破坏血脑屏障，造成液体大分子渗入间质内，即血管源性水肿。,交感神经系统在脑血管自我调节机制中发挥重要的控制保护作用，所以相对于交感神经丰富的颈内动脉供血区大脑前中部，交感神经稀少的椎基底动脉供血区大脑后部更易受高灌注压的影响，这也是RPLS好发于大脑后部的原因。 颈内动脉供血区的病灶一般见于特别严重的病例，且通常与椎基底动脉供血区病灶同时出现。,病因和发病机制,血管内皮损伤 血管自我调节机制中小动脉和微小动脉，同时接受肌源性和神经源性调节器调节。在子癫和移植应用环孢霉素等药物的病例中，可能存在的内皮毒性物质或抗体损伤了血管内皮，使其释放血管内皮素、前列腺素或血栓烷A2等，加重或阻止了小动脉和微小动脉的肌源

7、性反应，使血浆从毛细血管壁渗出进大脑间质，从而产生脑水肿。,病因和发病机制,病因和发病机制,已有相关研究发现子癫及应用神经毒性药物并发 RPLS的病人会出现红细胞形态异常，乳酸脱氢酶明显升高，从而证实了血管内皮损伤的存在。虽然 Hinchey在首次报道中以脑白质病来定义该综合征，但事实上RPLS中可出现皮质病变。只是由于皮质的结构较白质紧实，更能抗拒大量水肿的形成，所以RPLS病例中白质病灶较皮质病灶多。,由于RPLS是一类预后相对良好的疾病，目前还缺乏细致的病理研究，多数研究都是通过现代影像学技术进行的。 只有少数研究描述了部分高血压脑病和妊娠子痫病人尸检的病理检查结果，显示脑内病变部位出现裂隙状水肿、微出血灶以及动脉管壁的纤维蛋白样坏死，没有发现明确的梗死病理证据。,病 理,临床表现,基础疾病：恶性高血压、子痫、恶性肿瘤、器官移植等。 颅高压症状：头痛，恶心呕吐，视神经乳头水肿。 癫痫发作：通常在病程早期发作，发作形式以全面性强直阵挛性发作为主，可作为首发症状，并可多次发作。 精神异常、意识障碍：包括记忆障碍、注意力不集中、阅读速度减慢，嗜睡、谵妄，很少昏迷。 视觉障碍：包括偏盲、

8、幻视及皮质盲等。 局灶神经定位体征： 临床症状和神经系统体征通常为可逆的，可在数小时至数天发生明显缓解。,影像学表现,本病影像学改变的特点为皮质下白质脑水肿，以双侧顶、枕叶最为多见，其他部位也可出现，按照出现的频率依次为额叶、颞叶、小脑、丘脑和脑干。通常病变白质重于灰质，后循环重于前循环。两侧基本对称，但也可不对称，占位效应轻； CT显示等或低密度；MRI显示T1等或低信号、T2高信号，弥散加权成像（DWI）显示等或低信号，且T2异常信号区域主要为血管源性水肿而非细胞毒性水肿。,影像学表现,有学者进行DWI以及表观弥散成像（apparent diffusion coefficient, ADC）的测定，不仅进一步提高了微小病灶的检出率，而且能与其他性质的疾病进行鉴别，因为细胞毒性脑水肿在DWI上呈现高信号，在ADC上呈低信号，而RPLS为血管源性的脑水肿在DWI上呈现等或低信号，在ADC上呈现高信号。借助这两种检测序列可区别缺血性脑损伤的细胞毒性水肿与RPLE的血管性水肿，对疾病的鉴别诊断具有重要的意义。,影像学表现,在严重的血管源性水肿进展为细胞毒性水肿和脑梗死时，也可出现DWI高信

9、号（可视为不可逆性改变的早期征象）。 本病的枕叶距状裂近中央部分不受影响，这一点与双侧大脑后动脉梗死不同。 增强扫描时病灶一般没有增强，但由于血脑屏障的损害，病灶偶尔也可出现增强。,诊断,诊断要素： 基础疾病的诱因； 神经系统症状体征； 特征性的影像学改变； 排除其他可能白质病变； 可逆性的良性病程。,脱髓鞘疾病：多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、进行性多灶性白质脑病等。脱髓鞘脑病往往具有一些特征性的影像学表现，如颅内多发、对称、类圆形病灶。但对于部分表现并不典型的病例，必须结合临床病史、症状体征和脑脊液的实验室检查鉴别。 病毒性脑炎：多伴有发热的全身症状，病灶多累及大脑皮质额颞叶，癫痫的症状较为突出且顽固，脑电图、脑脊液实验室检查等多可提供阳性证据。静脉窦血栓形成：病灶多累及双侧顶枕叶皮质、旁中心小叶，MRI显示脑水肿、脑梗死或出血，MRV提示颅内静脉的深浅静脉、静脉窦狭窄、充盈缺损、闭塞。脑梗死：后循环系统的梗死，如典型的基底动脉尖综合征，累及双侧小脑上动脉和大脑后动脉，临床表现为多颅神经损害和锥体束征。本病的预后较差，患者往往遗留严重的神经系统症状甚至死亡。,鉴别诊断,治疗与预后,

10、早期诊断是治疗的要害，本病早期为可逆性的血管源性脑水肿病理过程，但延误治疗有可能造成神经细胞进一步损害而不可逆的变性死亡。治疗措施主要包括： 积极控制高血压：强调在数小时之内将血压降至正常水平以内，这一点与脑梗死早期需要维持一定水平血压以保证脑的灌注压有所不同，降压药物的选择目前没有太多的临床证据，各种文献报道中一般多采用CCB、ACEI以及中枢性降压药，较少报道采用受体阻滞剂；,治疗与预后,加强对症治疗：如控制癫痫的频繁发作，但抗癫痫药物在颅内影像学恢复正常后应在短期内较快的减量至停药，同时适当使用脱水剂治疗一方面以减轻血管源性脑水肿，一方面有利于解除癫痫发作后存在的细胞毒性的脑水肿； 原发病的治疗：原有严重基础疾病应针对性积极治疗，使用细胞毒性药物的患者应停用或根据情况减量，待病情缓解后可以继续使用。,治疗与预后,本病是一种预后良好的疾病，多数病人可以完全康复而不遗留神经系统症状体征，但由于患者往往同时具有严重的基础疾病，早期正确的诊断和鉴别诊断有一定难度，必须提高对本病的熟悉程度，通过详实的病史、体格检查和颅脑影像学的综合分析才能得出正确的结论，有条件的患者还应在4周左右复查头颅MRI。 重症病例如果处理不及时或不恰当，也可遗留持续性损害。据Schwartz等统计，在110例重症病例中，3例死亡。,

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