【传染病学】病毒性肝炎

1、病 毒 性 肝 炎(Viral hepatitis),温州医科大学第二临床学院 周光耀,病毒性肝炎,第一部分 乙型病毒性肝炎第二部分 丙型肝炎第三部分 急性病毒性肝炎第四部分 重型肝炎,丙型病毒性肝炎(Hepatitis C, HCV),丙 肝,丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型,（一）病原学,HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCV RNA,HCV为单股正链RNA病毒，归黄病毒科丙型肝炎病毒属,丙 肝,1. HCV形态特征,血清中病毒含量少，直到1991年阿部贤治才在免疫电镜下观察到HCV颗粒。,病毒直径3060 nm，球形，与黄病毒相似,2. HCV基因组结构,HCV RNA全长9.4 kb,含三个编码区,核心蛋白区(C区),非结构蛋白区(N区),包膜蛋白区(E区),核心蛋白“C”,基质蛋白“M”,外膜蛋白“M”,（高度保守）,（易突变，抗原随之改变，逃避免疫）,HCV基因组,编码区核蛋白（C）区包膜蛋白（E）区P7蛋白区非结构（NS）区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS

2、5都可分出A、B两区。,非编码区5端非编码区（5NCR）3 端非编码区（ 3NCR）,图 HCV基因组结构图,HCV基因组有显著的异质性：准种特性。HCV基因型：6个 我国主要为1b,丙 肝,3. 抗-HCV,目前尚无法检测HCV的抗原成份。,抗-HCV为非保护性抗体(2w-3m)，IgM型在发病后即可测到（1-3月）；持续阳性为病毒持续复制，易转为慢性。IgG型过去感染过HCV。HCV RNA：第1周。RT-PCR法。是病毒感染和复制的直接指标。定量HCV RNA可了解病毒复制程度、抗病毒治疗的选择和疗效评估。基因分型：不是常规检测。,准种（quasispecies）,准种，即是一组自身复制的分子，它们彼此不同，但又密切相关。HCV为单股正链RNA病毒，在感染、复制的过程中可出现新的准种。,Simmonds 命名系统,根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型HCV分为16型 1、2、3型可再分亚型即为1a、1b、1c、2a、2b、2c、3a、3b、4a、5a、6a。,1994年第二届国际HCV及其相关病毒学术会议,4、抵抗力： 较弱，煮沸、紫外线有用 有机溶剂敏感：1

3、0%氯仿,（二）流行病学,丙 肝,1. 传染源：主要为急、慢性丙肝患者和无症状HCV携带者,2. 传播途径：,主要通过血液及血制品传播：输血*（占输血后肝炎 70%） 血透、注射、针刺等（高危人群）,其他：性传播、母婴传播（4-7%）、密切生活接触,3. 易感人群：,人群普遍易感。, 发病机理,丙型肝炎慢性化率60-85%年龄越大越容易慢性化，小于20岁30%慢性化，大于40岁，76%慢性化。（与乙肝相反）年龄越大越容易进展为肝硬化。女性慢性化率低。,慢性化的可能机制（P26）,HCV的高度变异性：RNA聚合酶缺乏校正功能；准种毒株。HCV对肝外细胞的泛嗜性：外周血单核细胞中的HCV反复感染肝细胞。免疫应答水平低下,（三）发病机理,HCV导致肝损伤的机制： 1）HCV直接杀伤作用 2）宿主免疫因素 3）自身免疫：常合并自身免疫病；检出多种自身抗体。 4）细胞凋亡：HCV与HCC的关系 HCV:慢性炎症导致肝细胞不断破坏和再生是发生HCC的重要因素。 HBV：HBV在肝细胞内与人染色体整合是癌变的启动因素。,丙 肝,（四）临床特点,潜伏期：2周6月，平均40天,特 点, 隐性感染者及慢性

4、无症状HCV携带者多见, 急性丙肝较少见, 慢性丙肝表现酷似慢性乙肝，但起病较隐匿， 临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。“哑巴肝炎”,五、诊断,流行病学资料：输血、静脉吸毒、多个性伴侣临床表现：慢性肝炎病原学诊断：HCV-Ab HCVRNA HCV基因型,六、治疗,一般治疗、护肝治疗（同慢性乙肝）慢性丙肝抗病毒治疗： 适应症：HCVRNA阳性 治疗方案：利巴韦林片+a干扰素针 直接作用抗病毒药物（DAA）蛋白酶抑制剂博赛匹韦（BOC）或特拉匹韦（TVR），与干扰素联合利巴韦林的三联治疗，2011年5月在美国开始批准用于临床，推荐用于基因型为1型的HCV感染者，可提高治愈率。,病毒性肝炎,第一部分 乙型病毒性肝炎第二部分 丙型肝炎第三部分 急性病毒性肝炎第四部分 重型肝炎,急性病毒性肝炎,甲型病毒性肝炎（Hepatitis A)戊型病毒性肝炎（Hepatitis B),甲 肝, HAV为单股正链 RNA 病毒，归类于微小RNA病毒科嗜肝RNA病毒属，只有HAV一个种,病毒形态：,1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次在急性肝炎病人的粪便中观察到该病毒。1987年获得HAV全长核

5、苷酸序列,病毒直径27 32nm，无包膜，为正20面体球形颗粒（实心颗粒有传染性，完整的HAV；空心颗粒无传染性，不含RNA，有抗原性）,（一）病原学,（电镜下）,甲 肝,HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活,HAV 传染性高于 HEV，发病有家庭聚集现象,80 加热 5 min、紫外线1 min、余氯15 min、甲醛5分钟可使病毒灭活,抵抗力：,病毒分型和抗原抗体系统：,HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标（8-12周）,抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志,病毒的基因型： HAV基因组单股正链的RNA， 7478个核苷酸 三个编码区：P1（结构蛋白）、 P2、P3（非结构蛋白） 7个基因型：（我国） -人类 -猿猴,戊 肝,戊型病毒性肝炎, 1983年免疫电镜在粪便HEV颗粒，单股线状正链 RNA病毒;现认为披膜病毒科（Togaviridae）病毒亚组。, 抗-HEV：,抗HEV-IgM：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值（3个月）,抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在（6-12个月），可用于流行病学调查H

6、EV RNA：发病早期在粪便和血液中，持续时间不长。RT-PCR法。,图 HEV电镜图，球状无包膜，呈晶格状排列,HEV,HEV为20面体对称圆球形颗粒，无包膜，表面不规则，直径2734nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体。,戊肝的基因型,4种基因型，1型和2型只感染人，3型和4型人畜共患我国4型多见（猪和人感染），老年及免疫低下人群易被感染。,甲 肝,（二）流行病学,流行与居住条件、卫生习惯和教育程度有关 （甲肝我国人群感染率约80%）传染源：主要为急性患者和隐性感染者（1：10-20）,起病前2周到ALT高峰期后1周传染性强（粪便中HAV浓度最高）,急性黄疸型患者，黄疸前期传染性最强,发病后34周，基本无传染性,许多灵长类动物对HAV易感-传染源意义不大,甲 肝,传播途径：,粪口途径：粪便排出病毒，经口摄入而感染,散发流行：以日常生活接触为主，临床较多见,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起（1988年上海甲肝大流行，4个月，31万例）,易感人群及免疫力,好发于儿童与青少年，现有感染年龄后移的趋向,感染后免疫力持久,我国40岁以上成人 80

7、%以上抗HAV-IgG阳性,6个月以内婴儿,母 亲,抗 体,戊 肝, 戊型肝炎流行病学特点, HEV体外抵抗力及传染性较HAV低，发病无家庭 集聚现象；暴发流行较多见, 急性黄疸型感染的发生率高于甲肝，且黄疸较深；, 临床症状及肝损害程度较甲肝重；病程较长。, 老年人、孕妇及乙肝患者感染后易发展为重型肝炎，病死率高。,甲 肝,（三）发病机理,以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。,目前观点：,HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫反应为主。早期-细胞免疫，后期有体液免疫参与。,经口 肠道 肝细胞 胆道,第一次病毒血症 1周,第二次病毒血症 2周,四、病理解剖,变性：气球样变、嗜酸性变坏死：点状坏死、灶状坏死汇管区炎症细胞浸润：黄疸患者：肝细胞内胆汁淤积如出现碎屑状坏死，提示可能转为慢性甲型和戊型肝炎，汇管区见较多浆细胞,图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、库普弗细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。,急 性 肝 炎,急性肝炎组织

8、观,A：肝细胞嗜酸性变,B：Kupffer细胞,甲 肝,（五）临床特点,1. 潜伏期：甲肝26周(4周），戊肝2-9周（6周）,2. 流行季节,甲肝暴发流行多见与秋冬季节或雨水多、洪水泛滥的季节。,戊肝亦有春冬季高峰。,急性病毒性肝炎的临床表现,病原体：HAV和HEV多见（发热、黄疸亦多见） HBV、HCV和HDV较少见,急性病毒性肝炎多为自限性，自然病程24个月,急性肝炎,1. 急性黄疸型肝炎（acute icteric hepatitis）,特征：发热、乏力、纳差、厌油、黄疸及肝功异常,临床分三期：黄疸前期、黄疸期、恢复期,急黄肝,各期主要表现,(1)黄疸前期,畏寒发热（80%）：热程多1周,乏力：全身疲乏、四肢无力,消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐、 腹胀、肝区痛等,体征多不明显,ALT开始升高,（57天）,急黄肝,(2)黄疸期,黄疸加深，消化道症状减轻（1-3周达高峰）,肝脏炎性表现达顶峰：ALT , 黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛,(3)恢复期,（26周，平均3周）,（1-2个月）,总病程2-4个月,2. 急性无黄疸型肝炎,临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝,与急性

9、黄疸型肝炎比较，有以下特点：, 整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型； 临床症状、体征及肝功能损害程度较轻； 易被忽视；恢复较快，病程约3个月内,六、与淤胆型肝炎的鉴别（亦称毛细胆管炎型肝炎）（一）病理特点：,炎细胞浸润及肝细胞坏死轻微，有明显毛细胆管扩张、胆汁淤积和胆栓形成。,（二）临床表现,病原体：可见于各型肝炎病毒感染,起病类似急黄肝，但症状较轻，黄疸重；持续3周以上或数月胆汁淤积表现：皮肤搔痒、大便颜色变浅；化验：ALT轻度升高（中、后期可正常），TB显著升高，以结合胆红素为主；GGT、ALP及胆汁酸、胆固醇明显升高。PTA 60%。大多预后好，慢性肝病基础上则预后较差。,临床特点,淤胆型肝炎的治疗,强的松：黄疸持续不退时，4060mg/d， 黄疸明显消退后，减量。,七、病原学检查,（一）甲 肝,ELISA法检测抗HAV-IgM是目前早期诊断急性甲肝最可靠、最敏感、应用最广的方法。3-6月阴转。抗HAV-IgG检测：主要用于人群感染率的调查，双份血清4倍以上升高也可诊断甲肝。2-3月达高峰，持续多年或终身，属于保护性抗体，具有免疫力的标志。,（二）戊 肝,抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期诊断。3个月阴转。抗HEV-IgG：可用作回顾性诊断及流行病学调查。多于6-12个月阴转，亦有报道持续几年甚至十多年。少数戊肝不产生抗HEV-IgM和IgG。,

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