HIT(肝素诱导的血小板减少症)

1、肝素诱导的血小板减少症Heparin-induced Thrombocytopenia(HIT),山东省立医院心内科 苑海涛,定 义,肝素诱导的血小板减少症（Heparin-Induced Thrombocytopenia ，HIT）是由肝素类药物引起的一种以血小板减少为特征的并发症。若同时有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis，HITT）。,流行病学,普通肝素(UFH)发生率 13%低分子肝素(LMWH) 发生率0.1%,Gruel et al. Br J Haematol. 2003;121;786-792; Warkentin. J Crit Illness. 2005:20(1):6-13.,分 型,I型较为常见，非免疫反应，且可自行恢复 II型，是一种免疫介导的综合征,分 型,表1HIT的分型,发病机制,与免疫机制有关 抗体-肝素-PF4复合物形成，激活血小板，产生促凝物质,血小板活化后释放PF-4,PF-4/heparin复合物结合于血小板表面,复合物抗体IgG与PF-

2、4/heparin复合物结合,IgG/PF-4/heparin 复合物通过Fc受体激活血小板,Fc 的刺激导致更多的促凝血微粒释放, 颗粒,PF-4/heparin,IgG,Fc receptor,微粒,血小板,Courtesy of Dr John G. Kelton, McMaster University.,Hirsh et al. Arch Intern Med. 2004;164:361-369.,发病机制,IgG,Heparin,PF4,Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7,血小板与HIT抗体的相互作用,血小板减少症 血栓,HIT抗体,临床表现,血小板减少（发生率95%）往往是HIT的首发症状。以首次使用肝素514天后严重血小板减少为特征，曾用肝素治疗而再次使用24小时内发生，血小板数量下降超过基数值的50%，通常在15109/L150109/L；血小板下降相对比率较血小板下降的绝对值对诊断HIT更

3、具有特异性。,Rice et al. Ann Intern Med. 2002:136(3):210-215; Warkentin. Thromb Haemost. 1999;82:439-447; Warkentin. Semin Hematol. 1998;35(suppl 5):9-16.,临床表现,血栓栓塞（最常见并发症，35%75%）静脉血栓：深部组织的静脉血栓形成也可导致肢体的坏疽动脉血栓：与静脉血栓发生比例约为14。可导致肢体或者终末器官的缺血坏死、移植血管闭塞、心肌梗死、截肢、多脏器功能不全、甚至死亡,Rice et al. Ann Intern Med. 2002:136(3):210-215; Warkentin. Thromb Haemost. 1999;82:439-447; Warkentin. Semin Hematol. 1998;35(suppl 5):9-16.,血栓形成的表现,深静脉血栓形成 (50%)肺栓塞 (25%) 注射部位的皮肤损害 (10%20%)急性肢体缺血 (5%10%)急性缺血性卒中或心肌梗死 (3%5%)华法令相关性肢体静脉坏疽(5

4、%10%),Warkentin. Thromb Haemost. 1999;82:439-447; Warkentin. J Crit Illness. 2005;20(1):6-13.,坏疽,Warkentin, Elavathil, Hayward et al. Ann Intern Med. 1997;127:804-812.,皮肤坏死,临床表现,播散性血管内凝血 较少发生,Rice et al. Ann Intern Med. 2002:136(3):210-215; Warkentin. Thromb Haemost. 1999;82:439-447; Warkentin. Semin Hematol. 1998;35(suppl 5):9-16.,临床表现,HIT发生的时间典型的HIT：使用肝素后514天速发型HIT：使用肝素24小时内血小板减少迟发型HIT：停用肝素后几天内发生,Rice et al. Ann Intern Med. 2002:136(3):210-215; Warkentin. Thromb Haemost. 1999;82:439-447; Warke

5、ntin. Semin Hematol. 1998;35(suppl 5):9-16.,实验室检查,血小板计数简单易行HIT高风险人群如术后应用肝素抗凝者，中等程度风险者如应用预防剂量的肝素类药物抗凝者，都应该进行血小板计数监测,Rice et al. Ann Intern Med. 2002:136(3):210-215; Warkentin. Thromb Haemost. 1999;82:439-447; Warkentin. Semin Hematol. 1998;35(suppl 5):9-16.,SRA 敏感性高 技术要求高 特异性高试剂放射性 (假阳性罕见) 血小板凝集实验 特异性高 敏感性低 技术要求高ELISA 特异性高 特异性低 (假阳性率高） 技术简单 周期短PIFA敏感性高临床应用时间短 特异性高阳性标准尚未确定 技术简单 周期短,检查 优点 不足,实验室检查,HIT Requires a Clinical Diagnosis,SRA=serotonin-release assay; ELISA=enzyme-linked immunosorbent assay

6、.Fabris et al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1657-1666; Kelton. Semin Hematol. 1999;36(suppl 1):17-21. PIFA Heparin/Platelet Factor 4 Rapid Assay package insert. Thorofare, NJ: Akers Biosciences, Inc.; 2005.,诊断常用“4T”积分法（基于四个参数）,HIT预防和治疗,College of American Pathologists Consensus Arch Pathol Lab Med 1998;122:782798.,HIT: Tip of the Iceberg,Thrombosis can occur in 30% to 80% of patients who develop asymptomatic thrombocytopeniaAsymptomatic thrombocytopenia can occur in 30%-50% of patients who deve

7、lop HIT antibodiesHIT antibody is detectable in up to 10% of all patients receiving heparin and approx 50% of CABG patients,监测血小板计数肝素治疗之前及治疗开始后密切监测血小板计数初次应用肝素的患者在肝素开始治疗后第四天 之前有过肝素应用的患者在肝素开始治疗后第一天 对高危患者 查基础血小板计数 定时检测,HIT临床预防,College of American Pathologists Consensus Arch Pathol Lab Med 1998;122:782798.,上医治未病,据史料记载，有这么一个古代名医扁鹊论医术的故事。有一次，魏文王问扁鹊：“你们家兄弟三人，都精于医术，哪一个医术最高？”扁鹊回答：“长兄最佳，仲兄次之，我最差。”魏文王接着问：“那为什么你最出名呢？你能说明白一些吗？”扁鹊回答说：“我长兄治病，是在病症还未表现之时就把病治好了，一般人不知道他事先能铲除病因，所以他的名气无法传出去，他的医术只有我们家人才知道。我仲兄治病，是在病情初

8、起时就把病人治好了，一般人以为病人得的只是小病，以为他只能治轻微的小病，所以他的名气也不大，只有本地人才知道。我扁鹊治病，是在病情严重后才治，一般人见我下针放血,用药教药，割肉切骨，动作颇大，就认为我医术很高明，我也因此而闻名于天下。其实，比起我长兄与仲兄来，我的医术是最差的。”,故事的要义：上医治未病，中医治已病，下医治大病。,ACS 患者抗凝治疗常规药物（指南推荐）,UFH（普通肝素） LMWH (低分子肝素) Fondaparinux（磺达肝癸钠） Bivalirudin（比伐卢定）,NSTE ACS指南-磺达肝癸钠,STEMI指南磺达肝癸钠,IIa,含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖),磺达肝癸钠具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子,不含高亲和力戊糖结构的多糖,作用于Xa，起抗凝作用1,4,作用于Xa和IIa，起抗凝作用;与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2,治疗剂量几乎无抗凝作用；与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险3,1.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Bioche

9、m J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.,磺达肝癸钠选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5,磺达肝癸钠是特异性结合AT III, 选择性作用于Xa，它不会象普通肝素和低分子肝素那样与PF4结合形成HIT抗体, 因此不会与血小板作用产生HIT至今临床上无确诊的由磺达肝癸钠引起的HIT的病例报告,1. J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S,磺达肝癸钠不易产生HIT,磺达肝癸钠 ，与肝素不同HIT风险极低（如有），不需监测血小板,Bush, et al. Archives , 2002, 137: 221-222,2001 年以来共治疗 380 万患者 磺达肝癸钠发生 HIT 的风险接近于 0 已有越来越多的磺达肝癸钠成功治疗HITT的病例报告,

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