人感染高致病性禽流感防治方案（9月11日）.pptx

1、水槎乡人感染高致病性禽流感防治方案 人感染高致病性禽流感 A(H5N1)（简称“人禽流感”）是人类在 接触该病毒感染的病/死禽或暴露在被 A(H5N1)污染的环境后发生 的感染。在 2003 年下半年世界上多个国家爆发家禽和野生禽类的 A(H5N1)病毒感染，其中有 14 个国家出现人禽流感病例。截止至 2008 年 1 月 15 日，由世界卫生组织报道的全球确诊病例共 350 例， 其中 217 例患者死亡，病死率高达 62.0% 1。我国大陆从 2005 年 10 月底确诊第一例人禽流感病例以来，现已确诊 30 例，其中 17 例 患者死亡，病死率为 66.71。住院患者的临床资料分析提示，呼 吸衰竭是最常见的并发症，许多患者的病情迅速进展至急性呼吸窘迫 综合征（ARDS）甚至多器官功能衰竭。从现有临床报道分析，发现 晚、病情重、进展快、死亡率高是现阶段人感染高致病性禽流感的特 点。如何尽早发现患者并给予适当的治疗，改善预后，是我国临床医 务工作者工作的重点和难点。本建议（草案）基于 2005 年 11 月人 禽流感诊疗方案(2005 版修订版)2和世界卫生组织人禽流感相关 建议3

2、,4，并参考相关文献，结合我国的现状，整理制定成文，以指 导临床人禽流感的诊治。 一、病毒学5 高致病性禽流感 A(H5N1)病毒结构与人甲型流感病毒相同，是 多型性囊膜病毒，常为球型，病毒颗粒直径为 80120nm。A(H5N1) 流感病毒的基因组含有 8 个节段负链单股 RNA，至少编码 11 种蛋 白。每个 RNA 节段均与核蛋白（NP）和 3 种 RNA 多聚酶（PB2、,1,PB1 和 PA）相连接形成 RNP 复合物。RNPs 被一层基质蛋白（M1） 所环绕，然后是含有病毒主要抗原的膜结构。禽流感的主要抗原有两 种，一种呈棒状，能凝集一些动物的红细胞，称为血凝素（HA 或H）； HA 为病毒表面最大的囊膜糖蛋白，在感染细胞中以单多肽链（HAo） 形式合成，合成后裂解成重链（HA1）和轻链（HA2），两者又通过 二硫键以共价键形式相连。HAo 经裂解后，病毒囊膜才能与宿主细 胞膜发生融合，此时病毒颗粒方具有感染性，并刺激机体产生中和抗 体。另一种呈蘑菇样，能使病毒颗粒从凝集的红细胞表面游离下来， 称为神经氨酸酶（NA 或 N）。NA 的主要功能是促进新合成的病毒 颗粒从感染细

3、胞表面游离下来，从而使病毒再感染新的细胞。除此以 外，还有数目不清的少量 M2 突起。M2 蛋白为甲型流感病毒囊膜中 含量较少的第三种膜蛋白，它是具有离子通道活性的四聚体。M2 在 病毒感染中的作用是通过调节病毒颗粒内的 pH 来减弱病毒核糖核 蛋白（Ribonucleoproteins, RNPs）与病毒核心部分 M1 蛋白之间 的相互作用，从而在病毒的复制过程中发挥作用。 抗流感病毒的药物目前有两类，一类针对 M2 蛋白的烷胺类药 物，包括金刚烷胺和金刚乙胺；另一类主要针对神经氨酸酶，为神经 氨酸酶抑制剂类药物，目前包括奥司他韦（Oseltamivir，商品名达 菲）、扎那米韦（Zanamivir）以及帕那米韦（peramivir），但在我 国上市的只有奥司他韦。目前烷胺类药物在普通季节性流感中的耐药 比例相当高，几乎 100%耐药，而目前对我国已经分离的人禽流感病 毒 H5N1 的有限资料表明，其烷胺类药物的耐药比例很低，并且没 有发现神经氨酸酶抑制剂类药物耐药毒株。,2,潜在的传染源使人感染，甚或成为导致人间传播的传染源。目前而言， 3,A(H5N1)病毒目前之所以只在偶然的情

4、况下感染少数个别人， 而没有发生稳定人间传播，其主要可能原因包括：（1）受体特异性 不同：A(H5N1)流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面的受体为 -2,3-糖苷唾液酸，而人流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面受体 为-2,6-糖苷唾液酸。人上气道和气管上皮细胞（人流感病毒复制部 位）不含-2,3-糖苷唾液酸，降低了人感染 A(H5N1)的可能性，也 大大降低了通过飞沫进行人间传播的可能性。（2）A(H5N1)基因组 中无人流感病毒基因节段。（3）连接肽含碱性氨基酸数目不同：所 有人流感病毒 HA 蛋白分子上，HA1 与 HA2 之间的连接肽仅含一个 碱性氨基酸即精氨酸（R），经呼吸道上皮细胞中的 Clara 细胞所分 泌的类胰蛋白酶裂解，发生感染；而 A(H5N1)流感病毒 HA1 与 HA2 之间的连接肽含 4 个或以上碱性氨基酸（如 R-K-K-R，其中 R 为精 氨酸， K 为 赖 氨 酸 ）， 最 多 可 达 8 个 碱 性 氨 基 酸 （ 如 R-E-R-R-R-K-K-R），其裂解酶为类福林蛋白酶，将其裂解为双碱性 氨基酸，但该酶在人呼吸道上皮细胞基本不存在。但是，现在并不

5、能 排除或者肯定某些遗传因素的作用。 二、流行病学5 （一）传染源 至今已分离到禽 H5N1 流感病毒的宿主有：（1）禽类，包括鸭 （野鸭）、鸡、火鸡、鹌鹑、鹅、鸽、黑头雁、斑头雁、鱼鹰、黑头 鸥、麻雀等；（2）哺乳类，如虎、豹、猫、猪和人等。因此，被 A(H5N1) 感染的禽类和哺乳类动物，包括感染的人群在内，均可成为 A(H5N1),4 天发病（中位数 3 天），我国 14 例患者在暴露后 15 天发病（中 4,最主要的传染源仍为被 A(H5N1)感染的禽类动物，尤其是散养家禽。 从家庭聚集现象来看，人禽流感患者也可能具有一定传染性。 （二）传播途径 A(H5N1)感染人体的途径，主要是吸入具有传染性的飞沫或飞 沫核、直接接触或通过污染物的间接接触，将病毒接种到病人的上呼 吸道或结膜的黏膜上。不同传播途径的相对传播效率尚未确定。目前 的多数证据表明存在禽-人传播、环境-人传播和母-婴间垂直传播， 少数和非持续证据支持人际间的有限传播。 （三）易感人群 人感染 A(H5N1)亚型禽流感病例多数为年轻人和儿童，这点与 季节性流感大不相同。1997 年香港的人禽流感病例的平均年龄为 岁（

6、160 岁）。WHO 对 2003 年底以来报告的 202 例人禽 流感确诊病例分析，年龄中位数为 20 岁（3 个月75 岁）。50 的病例年龄小于 20 岁，90的病例年龄小于 40 岁。在年龄小于 10 岁的病例中，有 21 例小于 5 岁，32 例在 59 岁之间。我国 23 例 病例的年龄中位数为 29 岁（662 岁），主要发生在青壮年，大部 分病例发生在农村。 （四）潜伏期和传染期 潜伏期：人禽流感暴露后发病的潜伏期定义尚待确定，目前 多以病例的末次暴露时间与发病时间的间隔来估计，一般为 1 周以 内。1997 年香港的大多数病例于暴露后 24 天发病，泰国 17 例患 者于暴露后 28 天发病（中位数 4 天），越南 10 例患者在暴露后 2,血细胞现象以及肺组织中大面积损伤、细胞渗出等临床和病理表现可 5,位数 4 天）。通过明确末次暴露时间与发病时的间隔，估算其潜伏期 的中位数为 4 天（15 天）。 2传染期：人禽流感患者血清中的保护性中和抗体在感染后 2 周左右达高峰，抗体的高峰滴度可维持约 2 个月，其传染性在机体 形成中和抗体之后即大大减弱。 三、发病机制5

7、, 6 A(H5N1)病毒通过呼吸道感染患者后，引起以肺脏为主的多系 统损伤，除表现为弥漫性肺损伤外，同时伴有心脏、肝脏、肾脏等器 官组织损伤。A(H5N1)病毒序列和病毒蛋白存在于肺泡 II 型上皮细 胞、巨噬细胞、单核细胞、气管上皮细胞、小肠的粘膜上皮细胞和大 脑中枢神经元细胞中。此外，病毒还存在于胎盘的巨噬细胞和细胞滋 养层细胞中，并可穿过胎盘屏障感染胎儿。 人禽流感患者肺脏中被感染的靶细胞主要是型肺泡上皮细胞， A(H5N1)病毒能够在这些细胞中复制，直接导致细胞的死亡。同时， 病毒可能刺激机体大量产生各种细胞因子，造成所谓“细胞因子风 暴”，引起多种细胞损伤，造成肺脏广泛的病变及渗出，随着病程的 延长，受累部位可出现广泛纤维化。病毒可以血液中的免疫细胞为载 体，扩散到肺外的多个脏器。患者淋巴细胞和中性粒细胞的大量减少 可能也与病毒的直接感染和细胞凋亡有关。病毒感染肠道上皮细胞 后，可能引起腹泻等胃肠道症状。另外病毒在神经元中的复制增值， 可能与患者的神经系统症状有关。体内以及体外实验证明，人高致病 性禽流感患者急性呼吸道症状、多器官功能衰竭、低白细胞血症、噬,（二）淋巴造血系

8、统,6,能与病毒感染导致的高细胞因子血症有关。 四、病理改变5-7 A(H5N1)发病后引起以呼吸系统为主的多系统损伤，除表现为弥 漫性肺损伤外，同时伴有不同程度的心脏、肝脏和肾脏等多器官组织 损伤。 （一）呼吸系统 A（H5N1）患者肺脏肉眼上可有不同程度的充血和实变。光学 显微镜下，最初病变主要为急性肺间质浆液、单个核细胞渗出和肺泡 腔内的少量浆液渗出， 很快病变呈现弥漫性肺泡损伤（ diffuse alveolar damage，DAD）改变。DAD 根据病程进展可分为急性渗 出期、增生期和纤维化期。早期急性渗出期主要表现为大部分气管上 皮、支气管上皮及肺泡上皮变性、坏死及脱落，肺泡腔内有多少不等 的脱落上皮细胞及单核细胞，偶见红细胞，并可见大量粉染渗出液（浆 液）及少许纤维素渗出。肺泡壁及小气道表面广泛透明膜形成，部分 肺泡塌陷，少数肺泡腔代偿性扩张。肺泡间隔内毛细血管扩张充盈（肺 充血）。肺间质少量淋巴、单核细胞浸润。中晚期主要以增生性和纤 维化性改变为主，表现为支气管、细支气管上皮和肺泡上皮增生及鳞 状上皮化生。大部分肺泡腔含气减少，充以多种渗出成分，包括浆液、 纤维素、红

9、细胞及巨噬细胞，渗出物有不同程度的机化。肺泡间隔可 有不同程度增宽伴间质纤维化。合并细菌感染者部分区域细支气管及 其周围肺泡结构破坏，中性粒细胞浸润，严重者可有小脓肿形成。严 重的病例可有广泛微血栓及小血管内血栓形成。,明原因肺炎”，故单纯以“上呼吸道感染”诊断者甚少。 7,重症 A（H5N1）患者全身淋巴组织萎缩伴活跃的嗜血现象，表 现为脾脏白髓内淋巴细胞显著减少，伴灶状组织细胞增生，部分细胞 胞浆内见吞噬的红细胞。红髓有出血。淋巴结内淋巴滤泡萎缩，乃至 消失，免疫组化标记提示 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞均明显减少。淋 巴窦扩张，窦组织细胞增生，细胞浆内可见吞噬的淋巴细胞、红细胞 和细胞碎片。扁桃体、肠管等处淋巴组织明显减少。 （三）其它系统 重症 A（H5N1）患者可有心肌间质浆液性渗出及淋巴细胞浸润， 心肌细胞坏死不明显，可有不同程度的心肌细胞变性，表现为间质性 心肌炎改变。肝脏广泛肝细胞内小泡状脂肪变性，部分肝细胞胞浆疏 松化。肾脏可有急性肾小管坏死。中枢神经系统有脑水肿和脑充血改 变。神经细胞以嗜酸性变为主，表现为胞浆嗜酸性增强，结构不清， 部分细胞轴突肿胀，以根部为著，并

10、粗细不均，有扭曲。少数细胞胞 浆呈嗜碱性变。妊娠患者胎盘绒毛滋养叶细胞见灶状变性坏死、间质 炎细胞浸润。胎儿发育不全的肺组织内见非特异性炎细胞浸润。 五、临床表现5, 8, 9 （一）临床症状 人禽流感患者临床上常见的症状为高热、咳嗽、咳痰、呼吸困难 等，其中呼吸困难呈进行性加重，可在短时间内出现急性呼吸衰竭的 表现；相当比例病人表现为流感样症状（肌痛、咽痛、流涕等）和消 化系统症状（呕吐、腹痛、腹泻等）等。个别患者在病程中出现精神 神经症状，如烦躁、谵妄。但由于绝大部分确诊病例均来自重症“不,肺弥漫分布。少数病人可合并单侧或双侧胸腔积液。一些病例在初次 8,（二）体征 体格检查可发现受累肺叶段区域实变体征，包括叩浊、语颤和语 音传导增强、吸气末细湿啰音及支气管呼吸音等。在病程初期常见于 一侧肺的局部，但随病情进一步恶化，可扩展至双肺的多个部位，肺 内可闻细湿啰音。合并心力衰竭时，部分病人心尖部可闻舒张期奔马 律。 （三）实验室检查 实验室检查可见大部分患者在病程中存在外周血白细胞、淋巴细 胞和血小板不同程度减少，并可见多种酶学异常，如谷丙转氨酶、谷 草转氨酶、磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶

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