抗HCV药物中间体的合成

1、抗HCV药物中间体的合成摘要丙型肝炎病毒是世界各地出现慢性肝炎的主要原因，在最初的急性感染之后，大多数受感染的个体会发展成为慢性肝炎。慢性肝炎的发生和感染患者的数量不断增加，这使得HCV的治疗成为了医药研究焦点。目前抗HCV的治疗药物功效有限，副作用明显，患者的耐受性差。Simeprevir(TMC-435)是一种新型的蛋白酶抑制剂，它是由杨森和Medivir联合开发的，2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad )在日本上市。本论文主要目的是研究设计、优化Simeprevir(TMC-435 )的重要中间体的工艺路线。在文献基础上，本文重新设计了目标产物的合成路线，并通过条件实验进行优化。关键词：丙型肝炎病毒；慢性肝炎；中间体合成目录摘要1一、引言3（一）研究背景和意义3（二）研究内容4二、抗丙型肝炎药物简介4（一）抗丙型肝炎药物TMC-435的简介4（二）TMC-435中间体的简介5三、合成路线筛选5（一）文献报道的合成路线5（二）拟采用的合成路线8四、实验部分8（一）试剂与仪器9（二）TMC-435中间体的合成路线的确定及放大实验10五、结论28参考文献29致谢3

2、1一、引言（一）研究背景和意义在当今社会，丙肝病毒己经成为了医疗研究的焦点，因为它是引发慢性肝病的最主要的因素。丙型肝炎病毒是慢性病毒科(hepacivirus)中黄病毒属(Flaviviridae )中的一员，并与它的关系非常密切。Flaviviridae包括多种病毒，如登革热病毒和黄热病病毒，它们都有可能引发人类的一些疾病，这些病毒也与动物瘟病毒属家族有很多相同的地方，牛病毒性腹泻病毒就属于动物瘟病毒属。丙型肝炎病毒大约具有9600个碱性基因组，是正义单链的RNA病毒。该基因组包括，采用RNA二级结构的5和3端非翻译区，以及能编码30103030个氨基酸的单一多蛋白的中央开放读框。病毒结构蛋白包含核质蛋白以及两个包被蛋白，E1和E2。非结构蛋白有以下功能、解旋酶、蛋白酶、聚合酶的功能，和有未知功能的蛋白。病毒基因组的复制是通过由RNA聚合酶来完成的。除了聚合酶，RNA的复制还需要蛋白酶和病毒解旋酶。在初始急性感染后，绝大多数的患者会逐渐演化为慢性肝炎，这是因为HCV首先在肝细胞中复制，不是直接发生细胞病变。由于没有很强的T-淋巴细胞反应，病毒对于突变也没有很高的倾向性，就产生了慢性

3、感染。慢性肝炎可发展成为肝纤维变性，导致肝硬化、晚期肝病和肝细胞癌，使其成为了肝移植的主要原因。丙型肝炎病毒有50多个亚型和6个主要的基因型，这些基因型存在与不同的地方，欧洲和美国的患者主要是基因一工型的感染。丙型肝炎病毒有很强的遗传异质性，这对于疾病的判断和临床都有很大的帮助。HCV可以通过接触污染了的血液或者血液制品进行传播，例如在输血或者在静脉内使用药物后，在血液筛查过程中使用的诊断试验的引入，降低了输血后HCV的发病率。对于晚期肝病治疗技术还不成熟，在以后的几年内感染的人数会不断的增加，这就给社会带来了很重的负担。到现在为止，我们主要是通过聚乙二醇化的干扰素与利巴韦林联合用药来治疗丙型肝炎，这种组合治疗方法，在感染基因型一工病毒的患者中产生了超过40%的持续病毒学应答。除了有限效力外，该组合疗法还出现了明显的副作用，而且在很多患者中也有很差的耐受性。主要副作用包括血液异常、流感样症状和精神病症状，因此需要更有效、更方便和更好耐药性的治疗方法。（二）研究内容本文的研究内容主要包括两个方面:首先，通过查阅文献总结该中间体的合成路线，从中总结出一条简单、方便、易操作的合成路线，然后进

4、行试验打通其合成路线;其次，对打通的合成路线进行工艺优化并放大。二、抗丙型肝炎药物简介（一）抗丙型肝炎药物TMC-435的简介当前丙肝的治疗方法最主要的是(聚乙二醇化)干扰素-(IFN-)和利巴韦林联合用药，但这种治疗方法不仅只有有限的功效(其中只有一部分患者能得到成功的治疗)，而且也还面临着许多副作用，因此需要更有效、更方便和有更好耐受性的治疗，它能够克服当前HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效力和抗药性等。现在我们发现具有中心喹啉基氧基取代的环戊基部分的大环化合物在效力和药动学方面特别有吸引力，即TMC-435。结构式如图2-1:图2-1 TMC-435的结构式Simeprevir (TMC-435)化学名为(2R,3aR, l0Z,11aS,12aR,14aR)-N-(环丙磺酰基)-2,3,3a,4,5,6,7,8,9,11a,12,13,14,14a-十四氢-2-(7-甲氧基-8-甲基-2-4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基-4-喹啉基氧基-5-甲基-4,14-二氧代环戊并c环丙并g1,6-二氮杂环十四烯-12a(1H)-甲酰胺。Simeprevir(TMC-435)是一种新型

5、的蛋白酶抑制剂，它是由杨森和Medivi:联合开发的，用于治疗基因-I型的慢性丙肝患者代偿性肝脏疾病。它阻断丙肝病毒的蛋白酶，使其无法在宿主细胞内生存和复制。2013年9月，Simeprevir(商品名Sovriad )获日本劳动卫生福利部的批准，用于基因型一工慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染者的治疗，这是它获得的全球第一个监管批准。（二）TMC-435中间体的简介化学名:4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉英文化学名:2-(4-isopropylthiazol-2-yl)-7-methoxy-8-methylquinolin-4-olCAS号:923289-21-8分子式:C17H18N2O2S分子量:314.40化学结构式如图2-2所示:图2-2 TMC-435中间体的结构式三、合成路线筛选（一）文献报道的合成路线1、文献报道的中间体I(2-甲基-3-氨基-4-乙酰基苯甲醚)的合成方法路线一是以化合物4(以2-甲基-3-甲氧基苯甲酸)为起始原料，在碱性条件下与叠氮磷酸二苯酯 (DPPA)反应得酰基叠氮化合物，再经Curtius重排得化合物5,化合物5在酸

6、性条件下水解得化合物3，化合物3经Hoesch酰化反应得中间体I。合成路线如图2-1所示:图3-1合成路线一该路线中用到了价格昂贵的DPPA和三氯化硼，反应条件苛刻，操作复杂，限制了该路线的应用。路线二同样以化合物4 (2-甲基-3-甲氧基苯甲酸)为起始原料，与氯化亚砜反应得酰氯化合物，酰氯化合物经N-酰化反应得酰胺化合物6，化合物6经Hoffman降解得氨基化合物3，化合物3经Hoesch酰化反应得中间体I。合成路线如图3-2所示:图3-2合成路线二该路线总收率为49.7%，原料价格较贵，反应步骤繁琐，限制了该路线的应用。路线三是以化合物7(2-甲基-3-硝基苯酚)为起始原料，经甲基化反应得化合物化合物8，化合物8经硝基还原得氨基化合物3，化合物3经Hoesch酰化反应得中间体I。合成路线如图3-3所示:图3-3合成路线三该路线原料价格较便宜，操作步骤简单，因此初步选择以2-甲基-3-硝基苯酚为起始原料来合成中间体I。2、中间体II(4-异丙基噻唑-2-甲酰氯)的合成路线路线一是以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基-位溴代反应得化合物9，化合物9与硫代草氨酸乙酯环合得化合物13，化

7、合物13在碱性条件下水解得4-异丙基噻唑-2-甲酸，4-异丙基噻唑-2-甲酸与三氯氧磷反应得中间体II，合成路线如图3-4所示:图3-4合成路线一该合成路线较短，但用到了价格昂贵的硫代草氨酸乙酯，限制了该路线的应用。路线二是以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基-位溴代反应得化合物9，化合物9与硫脲环合得化合物10，化合物10经重氮化反应得重氮盐，再经亲核取代反应得化合物11，化合物11先经格氏试剂交换反应得到格氏试剂中间体，再经水解反应得化合物12，化合物12与三氯氧磷反应得中间体II，合成路线如图3-5所示:图3-5合成路线二该路线避免了硫代草氨酸乙酯的使用，选择了价格便宜的硫脲，降低了成本，因此选择此条合成路线来合成中间体II。3、目标化合物1的合成中间体I与中间体II经N-酰化反应得酰胺化合物2，化合物2在碱性条件下环合得目标产物1，合成路线如图3-6所示:图3-6目标化合物1的合成（二）拟采用的合成路线综合上述检索到的合成路线，中间体I的合成是以化合物7为起始原料经甲基化、硝基还原、付-克酰化反应得到;中间体II的合成是以3-甲基-2-丁酮为起始原料，经羰基-位溴化、环合的化

8、合物10，化合物10经重氮化、亲核取代反应得化合物11，化合物11经格氏试剂交换、水解反应得化合物12，化合物12与三氯氧磷反应得中间体II;中间体I与中间体II经N-酰化反应得酰胺化合物2，化合物2在碱性条件下环合得目标产物1，合成路线如图3-7所示:图3-7初步拟定的合成路线四、实验部分（一）试剂与仪器1、主要原料与试剂实验中用到的主要原料和试剂见表4-1。表4-1主要试剂2、实验仪器实验中用到的主要实验仪器见表4-2。表4-2实验仪器3、检测仪器实验中用的主要检测仪器见表4-3。表4-3检测仪器（二）TMC-435中间体的合成路线的确定及放大实验1、路线探索-中间体I的合成（1）2-甲基-3-硝基苯甲醚的合成该物质是化合物7(2-甲基-3-硝基苯酚)为起始原料，在NaOH碱性溶液中滴加硫酸二甲酯经甲基化反应得到的，反应式如图4-1所示:图4-1 2-甲基-3-硝基苯甲醚的合成配制10wt%的氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.270 g,0.0817 mol)加入到100mL反应瓶中，依次加入原料5.00 g(0.0327 mol)和四丁基溴化铵1.063 g(0.0033 mol ) ,

9、搅拌0.5 h后缓慢滴加硫酸二甲酯10.30 g(0.0817 mol)，常温反应1.0 h后TLC确定反应完全。停止反应，加入氢氧化钠溶液，搅拌0.5 h后，抽滤，滤饼水洗(2*50mL),干燥，活性炭脱色得4.99 g黄色固体;收率为91.5%。（2）2-甲基-3-甲氧基苯胺的合成该反应是以FeCl3为催化剂，水合肼为还原剂，回流条件下反应得到，反应式如图4-2所示:图4-2 2-甲基-3-甲氧基苯胺的合成向100mL三口瓶中加入30mL无水乙醇，加入原料5g(0.03 mol )，搅拌溶解后，依次加入FeCl33.24g(0.02 mol)碳粉0.48 g(0.04mo1)，搅拌均匀后滴加水合肼14.97g(0.30 mol)，回流条件下反应2.5 h后TLC确定反应完全。停止反应，抽滤，滤液用CH2Cl2(2*50mL)萃取，水(2*50mL)洗，干燥浓缩得3.28g淡红色液体，收率为80.0%。（3）N- (2-甲基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的合成由于文献路线中用到了BCl3，其价格非常昂贵，因此我们考虑化合物3先进行氨基保护，再酰化，最后脱保护得到中间体I。N- (2-甲基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的合成以无水CH2Cl2为反应溶剂，Et3N为缚酸剂，乙酰氯为酰化试剂，冰浴条件下反应0.5 h得到的，反应式如图4-3所示:图4-3 N-(2-甲基-3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的合成向100mL三口瓶中加入30mL CH2Cl2，冰浴条件下加入原料5g(0.036 mol)，搅拌溶解后，依次加入Et3N 4.25g(0.042 mol )，乙酰氯4.467g(0.0569 mol )，冰浴条件下反应0.5h后TLC确定反应完全。停止反应，CH2Cl2(2*50mL)萃取，

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