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精编制作介导细胞凋亡的信号通路PPT课件

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卖家[上传人]：ahu****ng2

文档编号：126626310

上传时间：2020-03-26

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19 金贝

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1、第一讲介导细胞凋亡的信号通路一概念细胞凋亡是指为维持内环境稳定由基因控制的细胞自主的有序的死亡不是一件被动的过程而是主动过程即细胞程序性死亡 programmedcelldeath PCD 细胞凋亡与坏死的区别凋亡时细胞的形态学改变空泡化固缩出芽边集凋亡小体 1 形态学特征二细胞凋亡的生物学特征 2 生化特征胞浆内Ca2 浓度升高 DNA内切酶活性被激活升高双链DNA在核小体之间切断形成10 185bp为基数的有序片段型谷氨酰胺转移酶和需钙蛋白酶 Calpain 活性升高细胞凋亡的生化改变 DNA的片段化断裂蛋白质的降解典型凋亡细胞DNA琼脂糖凝胶电泳呈现梯状条带三细胞凋亡的过程及机制接受凋亡信号凋亡调控分子间的相互作用蛋白水解酶 caspases 的活化凋亡的级联反应重点介导细胞凋亡的信号通路机制信号通路哺乳动物受体介导的细胞凋亡途径传统信号介导线粒体介导其他介导途径线粒体在细胞凋亡中发挥着主开关的作用被形象地称为细胞凋亡的燃烧室也是细胞凋亡的又一战场线粒体控制细胞死亡的证据在细胞死亡前都有线粒体膜通透性改变原

2、凋亡效应物 proapoptoticeffectors 可作用于线粒体膜 Bcl 2家族中抑制凋亡的成员能与线粒体膜蛋白产生交叉反应而抑制细胞凋亡通过特异性药物抑制线粒体膜的通透性可阻止或延缓细胞死亡无细胞系统 cell freesystem 已分离出一些线粒体蛋白它们具有水解酶如caspase和nuclease 活性线粒体介导的细胞凋亡途径一关键分子 cyt c 细胞色素C 幻灯片25 细胞色素C的释放是凋亡发生的关键事件也是线粒体参与凋亡的主要方式 cyt c释放的具体机制有两种途径一线粒体释放cytoc 受Bcl 2蛋白家族调控幻灯片32 1 Bcl 2 Bcxl与VDAC结合通道关闭备注 VDAC是外膜离子通道也是cytoc释放的通道 2 Bax Bak能加速VDAC开放 cyt c释放线粒体外膜通透性增高胞质中出现CytC 与细胞浆中成分作用激活caspases 诱导细胞凋亡的发生如染色质浓缩和核碎裂细胞凋亡的两条通路膜受体通路线粒体通路 3 P53与细胞凋亡肿瘤抑制基因 P53的产物主要存在于细胞核内在依赖P53蛋白的细胞凋亡中

3、P53基因是通过调节Bc1 2和Bax基因的表达来影响细胞凋亡的 P53蛋白能特异地抑制Bc1 2的表达相反对Bax的表达则有明显的促进作用研究表明 P53蛋白是Bax基因的直接的转录活化因子在这些细胞中 P53蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡 4 活性氧 ROS 的生成增加 Ca2 内流增加也以促进CytC的释放从而导致细胞损伤二线粒体通透性转换孔 PTP 开放线粒体通透性转换孔 PTP 开放膜电位崩溃外膜破裂内膜通透性增加线粒体基质膨胀外膜皱襞少表面积小易破裂释放膜间促凋亡蛋白诱导细胞凋亡三线粒体介导的细胞凋亡的其他途径 1 射线或神经酰胺等破坏线粒体内电子传递和能量代谢细胞凋亡 2 释放DPF deathpromotingfactor 即死亡促进因子 3 释放氧自由基4 线粒体膜渗透性改变线粒体内高渗状态细胞骨架蛋白受压凋亡谢谢一死亡受体的信号途径参与死亡受体信号转导的接头蛋白死亡结构域蛋白deathdomainprotein TRADD TNF受体相关死亡结构域蛋白TNF TNFRI 死亡结构域 TRADD 细胞凋亡FADD

4、Fas相关死亡结构域蛋白FasL Fas 死亡结构域 FADD 细胞凋亡RIP 受体相互作用蛋白CRADD 含有死亡结构域的caspase和RIP接头蛋白MADD 活化MAP激酶的死亡结构域蛋白细胞凋亡的膜受体通路 FASL FAS FADD凋亡诱导复合物 DISC 胞质中游离的caspase8聚集到这个复合物上细胞有足够caspase8细胞caspase8浓度不够死亡受体活化切割BidtBid从胞质到线粒体细胞凋亡CtyC释放二传统传统信号介导的细胞凋亡 1 G蛋白信号途径 2 cAMP信号途径 3 酶蛋白信号通路 4 Ca2 浓度与细胞凋亡 MitochondriainApoptosis 四其他途径 1 T细胞受体信号转导途径 2 粘附因子与细胞凋亡 3 活性氧与细胞凋亡 4 内质网介导的细胞凋亡 cyt c是第一种被发现的线粒体释放促凋亡蛋白是线粒体呼吸链的重要组成部分正常情况下cyt c是一个定位于线粒体膜间隙的水溶性蛋白稳定地结合于线粒体内膜不能通过外膜幻灯片13 备注 Bcl 2蛋白家族的三级结构分析显示它们具有成孔道的结构域 Bcl2xl Bcl 2 Bax Bid等均可结合到人工膜上形成离子通道幻灯片15 1 Bcl 2如在线粒体外膜上高表达一方面与Bid Bax结合抑制cytoc释放的正反馈机制另一方面它有质子泵的功能使线粒体内呼吸产生的H 外泵至胞浆维持跨膜电位 m 减少活性氧生成抑制凋亡幻灯片15 2 在细胞存活状态下 Bax以BH3结构域与Bcl 2及Bcl2xl的BH3结构域形成异质二聚体当细胞内Bax类型的BH3结构域增多时或注入单纯的BaxBH3结构域或Bid Bak Bad等表达增多都能使Bax从异二聚体中解离出来从胞浆转位至线粒体外膜上引起促凋亡因子 cytoc 释放幻灯片15

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