ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望课件

1、Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time ALKALK突变阳性的突变阳性的NSCLCNSCLC 治疗现状及展望治疗现状及展望 返回目录 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 目录目录 1 非小细胞肺癌的个体化治疗及分子靶向治 疗研究 2 ALK的发现 发展史及ALK阳性NSCLC流 行病学特征 3 克唑替尼的作用机制及临床数据 4 克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应 对策略 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来 识别是否存在某

2、种疾病特定的控制肿瘤生 长的基因或基因谱 以此确定针对特异性 靶点的治疗方法 分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化 治疗的新时代 1 1 非小细胞肺癌的个体化治疗非小细胞肺癌的个体化治疗 一种新思路一种新思路 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time NSCLC的致癌驱动因子 n Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time EGFR基因突变检测开创了肺腺癌个 体化治疗的新时代 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 不吸烟指 100支烟 少吸烟指戒烟 15年和吸烟 10包年

3、 最大6个周期 易瑞沙进展的患者给予卡铂 紫杉醇治疗 卡铂 AUC5或6 紫杉醇200mg m2 每3周方案 入组患者 lIIIB IV期NSCLC l具有可测量病灶 l既往未接受化疗 l年龄 18岁 l腺癌 l不吸烟或少吸烟 l生存预期 12周 lPS 0 2 终点 l主要终点 PFS 非劣效性 l次要终点 缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性和耐受性 l探索性终点 生物标记物 易瑞沙 250 mg d IPASS 里程碑式的研究 71 2 47 3 1 1 23 5 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time Mok TS et al NEJM 2009 361 947 957 吉非替尼 卡

4、铂 紫杉醇 突变阳性患者 突变阴性患者 23 5 47 3 71 2 1 1 IPASS研究 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time NSCLC的分子靶向治疗药物进展 n小分子表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸 激酶抑制剂 吉非替尼 Gefitinib 厄罗替 尼 Erlotinib 埃克替尼 n抗EGFR的单抗 西妥昔单抗 Cetuximab n血管内皮生长因子受体抑制剂 Bevacizumab Avastin n抗人表皮生长因子受体 2 HER2 赫赛汀 n间变性淋巴瘤激酶 ALK 及c Met ROS 1多重抑制剂 克唑替尼 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 2 ALK的发现 发展史及ALK阳性NSCLC 流行病学特征 Our

5、greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time n间变性淋巴瘤激酶 ALK 融合基因是继 EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一 具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因 针对ALK融合基因的靶向治疗药物 克唑 替尼 是肺腺癌个体化治疗方面的又一重 要发现 极大改善了该亚型患者的预后 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 在淋巴瘤中发现在淋巴瘤中发现ALKALK ALK 最早是在间变性大 细胞淋巴瘤 ALCL 的 一个亚型中被发现的 因 此定名为间变性淋巴瘤激 酶 anaplastic lymphoma kinase ALK ALK融合到核磷蛋白的N 末端部分 NPM ALK 导 致组成性激活 Morris et al Science 1994 263

6、1281 1284 Mathew et al Blood 1997 89 1678 1685 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 以克唑替尼进行个体化治疗以克唑替尼进行个体化治疗 研发历程研发历程 部分缓解 ALK 非小细胞肺癌 在ALCL 中发现NPM ALK 融合 PROFILE 1001 首次用于患者 发现克唑替尼 20062005200919942007 在非小细胞肺癌中发 现EML4 ALK 融合 201020112008 克唑替尼被FDA批准优 先审评 2011年5月 克唑替尼获得美国FDA 批准 2011年8月 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time ALK阳性NSCLC流行病学特征 n研究结果显示EML4 ALK 融合出

7、现在大约3 5 的 非小细胞肺癌中 具体因研究的人群和使用的 ALK 检测方法的不同而有所差别 n多见于非吸烟 较年轻的腺癌患者 n通常情况下 EML4 ALK 融合与EGFR 突变或 KRAS 突变相互排斥 但也有报告发现EML4 ALK 融合与这些突变共存的病例 n其组织学特点以产生粘液为特征 在西方人多为 含印戒细胞的实性生长方式 而在亚洲人多以腺 泡状生长方式 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time n3 克唑替尼的作用机制和临床数据 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 作用机制 竞争性ATP 抑制剂 主要靶点 ALK c Met ROS1 2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细 胞肺癌 克唑替尼在ALK ATP

8、结合部位 Pfizer data on file Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 克唑替尼的作用机制克唑替尼的作用机制 配体 ALK受体 细胞外 细胞内 正常ALK 信号 细胞外 永久扩增和凋亡抑制 细胞外 克唑替尼抑制 EML4 ALK 融合蛋白 病理性 ALK信号 克唑替尼 作用模式 配体与ALK结合后 扩增和存活 由于与EML4融合 ALK激酶区 异常激活 Pleiotrophin Midkine Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 0 0 20 40 60 80 100 总生存期总生存期 年 1234 ALK 克唑替尼 n 30 ALK 对照 n 23 存活中位数 月 NR 6 1年存活率 70 44 WT WT 对照

9、n 125 11 47 二线 三线克唑替尼 2年存活率 55 12 32 HR 0 49 p 0 02 Shaw et al ASCO 2011 Abs 7507 克唑替尼组与对照组 未使用克唑替尼 在克唑替尼组与对照组 未使用克唑替尼 在ALKALK阳性阳性 非小细胞肺癌患者的存活比较非小细胞肺癌患者的存活比较 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time NCCN指南将ALK与EGFR共同列入 NSCLC指导治疗 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time n4 克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性 及应 对策略 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succe

10、ed is always to try just one more time 克唑替尼的耐药性概述克唑替尼的耐药性概述 治疗最终会产生耐药性 耐药机制可能是多样的 ALK融合基因拷贝数增加 旁路的激活可造成 ALK 信号短路 或致癌基因依 赖丢失 如EGFR IGF 1R MET 肿瘤的异质性 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究 耐药性可能存在于局部克隆而非整体 克唑替尼在疾 病进展后可能仍然有临床效果 Our greatest weakness lies in giving up The most certain way to succeed is always to try just one more time 克服ALK NSCLC获得性耐药的策略 n第二代ALK抑制剂 LDK378 AP261113和CH5424802的前期临床数据 显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活 性 第二代ALK抑制剂对于仍依赖ALK信号通路 作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择 l合理的联合治疗或化疗 对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药 联合其 他信号传导通路抑制剂有可能改善疗效 具有前

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