药物化学笔记2.doc
77页1、 .第十一章抗肿瘤药物掌握分类:按机制和来源分5类1.烷化剂2.抗代谢药物3.抗肿瘤抗生素4.植物药有效成分5.金属配合物 第一节烷化剂按结构分4类1.氮芥类(烷基化部分、载体部分)2.乙撑亚胺类3.磺酸酯及多元醇类4.亚硝基脲类一、氮芥类-氯乙胺化合物例:环磷酰胺烷基化部分:关键药效团载体部分:改善吸收分布等动力学性质 (一)环磷酰胺化学名:P-N,N-双(-氯乙基)-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷P-氧化物一水化物1.性质:水溶解度不大磷酰胺基不稳定,水溶液加热易分解,应溶解后短时间内用2.特点:是前体药物,磷酰基强吸电子,烷基化能力降低,因而毒性降低体外无效,活化部位在肝脏在正常组织酶促氧化成无毒羧酸物在肿瘤细胞缺乏酶,代谢生成丙烯醛、磷酰氮芥是强烷化剂故选择性强毒性小抗瘤谱广,毒性小,膀胱毒性源于丙烯醛(二)异环磷酰胺1.与环磷酰胺结构的区别:1个氯乙基侧链移到N上2.与环磷酰胺相同是前药3.抗瘤谱与环磷酰胺不同,代谢产物单氯乙基环磷酰胺有神经毒性主要毒性位骨髓抑制、出血性膀胱炎、尿道出血等,须和尿路保护剂美司纳一起使用(三)美法仑结构包括:氮芥和苯丙氨酸选择性高二、乙撑亚胺类
2、脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺(氮杂环丙环)产生作用代谢生成替哌发挥作用,是前药对酸不稳定,不能口服,膀胱癌首选把塞替派的S原子换成O原子,就是替派三、亚硝基脲类1、卡莫司汀化学名:1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲1.作用特点:-氯乙基亲酯性强,易通过血脑屏障,适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等2.化学性质:酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳2、司莫司汀:P379有一个甲基环己基,药物的分子量小,脂溶性大四、甲磺酸酯及多元醇类化学名:1,4-丁二醇二甲磺酸酯作用机制:甲磺酸酯基易离去,可使CO键断裂,发生多种反应化学性质:氢氧化钠条件可水解生成丁二醇,再脱水成四氢呋喃治疗白血病,酯在体内代谢生成甲磺酸,代谢速度慢,反复用药可积蓄五、金属配合物抗肿瘤药物(一)顺铂化学名:(Z)-二氨二氯铂(E)反式,无效化学性质:1.黄色粉末、室温稳定2.水溶液不稳定,逐渐水解和转化为反式,并生成有毒的低聚物,但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式3.加热170度转化反式,270度分解成铂用途:生殖器癌一线药,毒性严重,耐药(二)卡铂(书上无)环丁二羧酸第二代铂配合物作用类似毒性低(三)奥沙利铂第一个手性铂配合
3、物结肠癌 第二节抗代谢药物机制:通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡以代谢物为先导物,用生物电子等排原理设计生物电子等排原理定义:具有相似的物理及化学性质的基团或取代基,会产生相似或相反的生物活性经典的例子:尿嘧啶的5位H,用电子等排体F代替,代谢拮抗分三类:嘧啶类抗代谢物、嘌呤类、叶酸类一、嘧啶类抗代谢物两类:尿嘧啶、胞嘧啶(一)尿嘧啶类抗代谢物1.氟尿嘧啶化学名:5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮化学性质:在空气和水溶液中稳定,在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定,加成、消除、开环实体癌首选2.氟铁龙(新)即去氧氟尿苷体内被酶作用生成氟尿嘧啶,是前药3.卡莫氟酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶,是氟尿嘧啶的前药(二)胞嘧啶类拮代谢物1.盐酸阿糖胞苷化学名:1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐作用机制:代谢生成三磷酸阿糖胞苷发挥作用主治白血病2.环胞苷(书上无)合成阿糖胞苷的中间体,糖2位O成环3.吉西他滨糖2位双F,晚期肺癌用于治疗胰腺癌和非小细胞肺癌4、卡培他滨:是5-氟尿嘧啶的前体药物p383二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA组成
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