s100a9在肿瘤中的研究进展

1、S100A9 在肿瘤中的研究进展【摘要】 自 S100 蛋白家族发现以来，其与多种疾病的关系逐渐明确，S100 蛋白参与了阿尔茨海默症、肿瘤及各种急慢性炎症等疾病的发展，其在人体内具有重要的生物学作用。钙结合蛋白 S100A9 是 S100 蛋白家族的重要成员，广泛分布于人体上皮组织中，其生理作用以免疫作用为主，但是近年来临床研究发现，钙结合蛋白 S100A9 与多种恶性肿瘤存在极为密切的联系，而进一步探究其与恶性肿瘤的关系有助于发现新的肿瘤治疗方法。为此，下文对 S100A9 在肿瘤中的研究进展进行了综述分析。【关键词】 钙结合蛋白 S100A9；恶性肿瘤；生物学作用；研究进展S100 蛋白家族成员重多，钙结合蛋白 S100A9 的首次分离来自于恶性肿瘤，而其与恶性肿瘤的关系也受到了临床领域的关注，越来越多的证据指明 S100A9 参与了肿瘤细胞生长分化、生长抑制、诱导细胞凋亡等过程，并调节了相对应的炎症反应和修复过程，S100A9 的细胞调节作用与癌症发生、进展及侵袭作用存在确切的关联。当前，关于S100A9 临床研究逐渐增多，探明其在肿瘤中的生物学作用，可为对癌症的诊断、预测、治

2、疗和预后评估提供确切的依据，并有助于发现癌症靶向分子治疗的新靶点。1 S100A9 及 S100 蛋白概述S100 蛋白家族是一个巨大的钙结合蛋白家族，于 1965 年首次从牛的大脑组织中分离出来，经过数十年的研究，其具体种类和生物学作用逐渐明确。S100 蛋白家族的生物学作用十分复杂，人体内分布也较为广泛，当时其特异性较强，主要表现在钙离子亲和力方面。S100 蛋白具有钙离子感受器样作用，但是分子量 200 500 kD 才可结合，进而发挥其细胞内、外的生物学效应。S100A9 是 S100 蛋白同属的神经系统特异性蛋白混合物，是该家族的重要类型，常与 S100A8 以钙离子依赖性方式形成同（异）二聚体（四聚体），可抑制酪蛋白激酶的活性。目前，已知 S100A9 编码基因定位于人 1 号染色体 q21 区域，其与钙离子结合能力受 pH 值影响，但是偏酸性环境下不能结合（pH 6.0 ）。随着 S100 蛋白家族研究的逐渐深入，其细胞内及细胞外生物学效应逐渐被发现，已知其参与了人体多个分子生物过程，但是 S100A9 编码基因定位区域染色体缺失、易位、重叠等基因突变风险较高，稳定较差，

3、与肿瘤的发生、发展存在一定联系 1。2 S100A9 的生物学作用2.1 S100A9 的疫反应和炎症修复作用S100A9 可调节蛋白质蛋白质的靶分子的活性，而产生细胞内、外的生物学效应，其在人体内主要活性形式为：与 S100A8 结合成异二聚体，进而暴露钙黏环疏水表面，与靶蛋白相结合，发挥调解质内钙离子浓度作用。具体分析 S100A9 的生物学作用，与吞噬细胞穿越内皮细胞层、中性粒细胞表达/分泌过程密切相关，即其参与了人体的免疫反应和炎症修复，因此 S100A9 为重要的炎性介质，属于免疫原蛋白。2.2S100A9 在肿瘤中的生物学作用S100A9 在人体内的分布及其生物学作用极为广泛，生理状态下口腔、咽喉、食管、胃肠道、子宫、卵巢等组织的上皮细胞中均可见 S100A9 表达，但是在病理条件下 S100A9更为明显，例如鼻息肉、内翻型乳头状瘤、膀胱移行细胞癌、肺鳞/腺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌等病灶组织。近年来，S100A9 的生物学作用与癌症的联系逐渐明确，科学家在早期分化骨髓细胞和体内循环粒/ 单核细胞中发现 S100A9 表达阳性，且呈高表达状态，进一步分析发现 S100A9

4、基因编码区已经发生了易位、重叠等多种形式染色体重排或基因重组，并参与了上皮细胞异常分化，而其抑制肿瘤细胞生长、诱导凋亡的免疫和炎症修复作用则无法表达，提示 S100A9 的基因编码区稳定性较差，其染色体重排、基因重组及突变是癌症的一种危险信号 2。近年来，遗传生物学和肿瘤前沿研究发现，恶性肿瘤患者肿瘤上皮组织中的 S100A9，与其它基因构成表皮分化复合物，并参与肿瘤形成与发展，其异常表达与肿瘤进展关系密切 3。临床文献研究显示，S100A9 的上调表达可产生促癌作用，在未分化腺癌中尤为明显，可促进多种癌症的肿瘤的发生、进展、侵袭和转移，鼻咽癌、乳腺癌、甲状腺癌、消化道恶性肿瘤等上皮组织间质中 S100A9 的上调表达较高 4。S100A9 下调表达的生物学作用为抑癌作用，具体表现为促进癌细胞凋亡，抑制其生长/增殖，但是该作用较为有限，仅在部分鳞状细胞癌和喉头癌中存在，在食管/宫颈鳞癌中下调表达明显。随着S100A9 研究的逐渐深入，其与多种恶性肿瘤的关系逐渐明确，其可作为恶性肿瘤的危险信号，同时也直接参与了恶性肿瘤发生、发展、侵袭、转移的各个阶段 5。3 S100A9 在不同肿瘤中的

5、表达3.1 非小细胞肺腺癌 S100A9 首次分离后，其与恶性肿瘤的关系明晰，而科学家也在肺癌患者肿瘤细胞中发现了高表达的 S100A9，而 S100A9 表达状态与肺癌预后存在密切联系。临床文献报道显示，早期非小细胞肺腺癌患者中可检出 S100A9 的过度表达状态，而进一步随访显示，这类患者生存率和生存时间均不理想，5 年生存率远低于 S100A9 正常表达的非小细胞肺腺癌患者，因而非小细胞肺腺癌的 S100A9 过度表达状态，提示了不良预后 6。在早期肺癌患者癌细胞中过度表达 S100A9，其 5 年生存率极低。实验研究发现 正常生理状态下，S100A8/A9 再巨噬细胞内具有 M1 抑制癌症作用，但是肺癌巨噬细胞中 M1 与活性氧结合作用削弱，并出现了骨髓细胞聚集作用 7。此外，S100A9 的过度表达，可促进小鼠动物模型中抗体转化生长因子 减少，并增加肿瘤坏死因子 和血管内皮生长因子A 升高，而两者升高又促进了 S100A9 的过度表达，而这一恶性循环过程促进了肿瘤细胞转移，因而较多文献支持 S100A9 的促进转移性疾病作用 8，3.2 胰腺癌 胰腺癌肿瘤中，S100A9 主

6、要分布于单核细胞和巨噬细胞间质，与非小细胞肺腺癌生物学作用相似，S100A9 过度表达可促进 TGF 交互信号通路传递，升高 TGF，进而促进肿瘤细胞生长、诱导上皮间质转变，并促进恶性肿瘤细胞迁移 9。S100A9 的过度表达参与并促进了胰腺癌细胞类型的进化，这与胰腺癌的迁移和转移密切相关，同时 S100A9也促进了髓源性抑制细胞的分化和聚集，这与转移性疾病发展也存在密切联系，但是尚未探明其作用机制 10。3.3 消化道恶性肿瘤3.3.1 胃癌 近年来，关于 S100A9 表达与胃癌分化程度、浸润深度、淋巴结转移情况的相关研究逐渐增多，对比正常胃上皮组织与同一位置恶变组织上皮细胞发现，S100A9 上调表达明显升高，且 S100A9 上调表达水平与 TNM 分期存在症相关性 11。病理组织学研究也发现，胃癌分化程度越高、浸润程度越低，S100A9 下调表达越高，而上调表达越低，但是胃癌上皮组织上调表达水平远高于正常胃上皮组织，提示 S100A9 降低表达，恶性程度较低，对应的患者预后更佳 12。S100A9 与人胃癌细胞系 SNU484 表达关系密切，已知其 S100A9 表达升高，而

7、基质金属蛋白酶2 转录活性降低，导致 SNU484 易发生浸润、迁移，而该变化为抗肿瘤免疫治疗提供新的方向，SNU484 细胞中 S100A9 为潜在抗肿瘤靶点 13。3.3.2 结直肠癌 结直肠癌肿瘤组织中，S100A9 过度表达较为明显，且伴有明显的巨噬细胞和中性粒细胞侵袭浸润，两者浸润率与 S100A9 表达成正相关性，提示了 S100A9 在结直肠癌中的促炎作用，而这一作用有助于提高恶性肿瘤细胞侵袭性，而侵袭性增加则促进结直肠癌进展 14。3.3.3 食管腺癌 目前，S100A9 过度表达在食管癌细胞中过度表达已经明确，但是其参与食管癌的疾病发病机制却尚未探明；食管腺癌肿瘤组织中巨噬细胞和中性粒细胞侵袭浸润所导致的炎症通路与 S100A9 存在一定联系，但是其发病机制尚有待证实 15。3.4 妇科恶性肿瘤S100A9 在乳腺浸润性导管癌组织中存在过度表达状态，并促进了人类表皮生长因子受体 2 过度表达，这一过程体现了 S100A9 的乳腺癌肿瘤支持作用。乳腺癌 S100A9 高表达，直接导致了肿瘤分化程度差，浸润侵犯及淋巴结转移 16。宫颈癌组织中 S100A9 与正常宫颈组织

8、表达差异性明显，恶变组织中 S100A9 上调表达明显，而这一过度表达状态促进了宫颈上皮内瘤变，且低分化、中分化、高分化等宫颈鳞癌的组织分化程度中，S100A9 表达依次降低 17。卵巢癌中 S100A9 的表达不仅影响了疾病进展和病理分期，同时也与患者耐药性存在密切联系 18。有研究者采用了蛋白质组学方法，分析恶性卵巢肿瘤及良性的血清、卵巢囊液差异的蛋白，结合了双赂电泳以及纳喷雾离子化的质谱、氨基酸分析技术，发现了在恶生卵巢肿瘤血清和囊液中的可以检测到 S100A9 的表达，而良性的则未有发现。运用 cDNA 微阵列技术发现卵巢癌辅助化疗后，共有 121 个基因上调，54 个基因下调，在上调基因中，包括与肿瘤发生有关的 S100A9 基因。运用高密度寡核苷酸芯片相比，分析化疗耐药以及化疗敏感上皮性卵巢癌基因差异，S100A9 在化疗耐药上皮卵巢癌中表达明显高出化疗敏感组。3.5 头颈部癌3.5.1 鼻咽癌对鼻咽组织中的差异表达基因通过基因芯片技术检测，在鼻咽癌中，共有 13 个基因其表达为上调。而包括 S100A9 在内，明显下调的基因有 9 个，明显差异表达基因通过反转聚合酶链条反

9、应，即 RT-PCR 得到进一步的证实。有研究通过了激光捕获显微镜切割技术，以此得到鼻咽癌、正常鼻咽上皮组织间质细胞，之后采用技术（双向荧光差异凝胶电泳+质谱）发展了 20 个差异表达蛋白质（包括 S100A9 在内），可见，S100A9 在鼻咽癌间质细胞中，其定位、高表达，通过免疫印迹、组化得到了验证，但在鼻咽癌、正常鼻咽其上皮细胞中未见有表达，间质的细胞 S100A9 表达、鼻咽癌临床分期以及淋巴结转移为正比关系。由此可以认为，鼻咽癌间质细胞中，其 S100A9 等蛋白鼻咽癌发生中起到了极为重要的作用。3.5.2 口腔舌癌有研究对 10 例口腔舌癌的患者，采用有关技术口腔舌癌以及周围正常黏膜组织差异的蛋白质（双向电泳、基质辅助激光解吸-电离飞行时间质谱MALDI-ToF -MS ），通过研究发展 S100A9 在口腔舌癌中表达是明显上调。3.5.3 喉头癌有研究者采用双向电泳及质谱技术对于喉头鳞状细胞癌、癌周正常黏膜的上皮组织差异蛋白质组开展研究，发现了共有 13 个差异表达蛋白质，有 3 个蛋白在喉头鳞状细胞癌中，表达也癌周正常黏膜上皮组织相比，明显有所下调，分别是脂肪酸结合蛋白、S100A8、S100A9.运用同样的方法发现了 S100A9 在喉头鳞状细胞癌中，表达明显与正常的黏膜低。3.5.4 甲状腺癌有研究者在对甲状腺肿瘤研究中发现了正常的滤泡、滤泡性腺瘤中，都没有见到S100A9 表达 19，在少数有着实性、带有小梁结构乳头状腺癌、滤泡性腺癌中，偶尔可见到S100A9 表达，阳性表达的细胞均不超于 5%。但是，在一些未分化甲状腺表达，都检测到有 S100A9 的表达，有一些患者阳性表达细胞数超出 5%，有的甚至可以超过 25%。认为S100A9 在甲状腺癌去分化中，起到了极为重要的作用，是甲状腺癌未分化标志 20-21。甲状腺显示胸腺磁杨分癌以及胸腺癌为极为少见的、恶性的肿瘤，患者的预后明显好于甲状腺鳞癌以及甲状腺未分化癌，所以对其别诊断，有着极为重要的意义。还有研究者运用免疫组化的方法对部分患者进行检测 22，结果表明，ITET/CASTLE 中，S100A9 表达只是在胸腺小体样结构处，呈现

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