甾体激素类药物的分析
10页1、第九章 甾体激素类药物的分析1. 基本结构与分类 一、结构特点天然和人工合成品的甾体激素,均具有环戊烷骈多氢菲母核。结构特点:A环,多为脂环,且C4/C5间有双键,并与C3酮基共轭,称为,-不饱和酮,标记为4-3-酮;少数为苯环;C3,可能有酮基或羟基;C10、C13,多数为角甲基,少数C10无角甲基;C11,可能有酮基或羟基;C17,可能有羟基、酮基、甲酮基、-醇酮基、甲基、乙炔基等;人工合成的甾体激素,有些在C6或C9上引入卤素,C16上引入甲基、羟基,以及具有C1/C2双键等;有些取代基是型(用虚线表示),有些是型(用实线表示)。二、分类肾上腺皮质激素和性激素两大类。性激素又分雄性激素及蛋白同化激素、孕激素、雌激素等。1. 肾上腺皮质激素 天然和人工合成的肾上腺皮质激素(简称皮质激素)均可视为皮质酮的衍生物,如可的松、波尼松、地塞米松等。C21-羟基所形成的酯类(常见为醋酸、磷酸、戊酸、己酸等的酯),肌注时延长作用时间。有时为了增加其水溶性,常作成钠盐,如BP(1993)、JP(13)及USP(23)收载的氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠等。结构特点:有21个C原子;A环,具
2、有4-3-酮; C17,有-醇酮基,并多数为-羟基;C10、C13,有角甲基;C11,有羟基或酮基;其它,有些皮质激素具有1,6、9卤素,16羟基,6、12、16、16甲基等。(二)雄性激素及蛋白同化激素临床常用睾酮的衍生物,如甲睾酮、丙酸睾酮、十一酸睾酮等;蛋白同化激素有苯丙酸诺龙。结构特点:雄性激素母核具有19个C原子;蛋白同化激素母核具有18个C原子(C10上无角甲基);A环,具有4-3-酮;C17,无侧链,多数是一个-羟基,有些是它形成的酯,有些具有-甲基。(三)孕激素也称黄体酮或孕酮,典型药物为黄体酮。 中国药典(1995版)收载有:黄体酮、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮原料及制剂;醋酸氯地孕酮原料等。结构的特点:有21个C原子;A环,具有4-3-酮; C17,有甲酮基,有些具有-羟基,与醋酸、己酸等形成酯(如:醋酸甲地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸羟孕酮等);其它,有些具有6,6-甲基、6-甲基、6-氯。(四)雌激素又称卵泡激素。收载有:雌二醇、炔雌醚原料,苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇原料及制剂等。结构特点:具有18个C原子; A环,为苯环;C3有酚羟基,有些形成酯或
3、醚;C10,无角甲基;C17,有-羟基或酮基,有些羟基形成了酯,有些具有乙炔基。除此以外,中国药典95版收载口服避孕药物:炔诺酮、炔诺孕酮、炔孕酮等,具有上述结构的特点,多数在A环上具有4-3-酮,于黄体酮和睾酮一致;有的在C17上具有-羟基、-乙炔基或甲酮基;有的在C10上无角甲基,与雌激素相同。第二节 鉴别实验母核和结构的呈色反应、沉淀反应、制备衍生物测定熔点、水解产物的反应、薄层色谱法、紫外分光光度法、红外分光光度法等都是鉴别甾体激素药物常用的方法。一、呈色反应(一)与强酸的呈色反应硫酸、磷酸、高氯酸、盐酸等呈色,硫酸为主。可能机制为浓硫酸与甾体的酮基质子化反应,形成正碳离子,然后与HSO4-作用。列表特点:操作简便,反应灵敏,通过形成的颜色或荧光的不同而互相区别,但操作条件不易掌握。(二)官能团的呈色反应1.C17-醇酮基 有还原性,能与氧化剂四氮唑盐反应显色。(可做薄层的显色剂);2.酮基 C3-、C20-能与2,4-二硝基苯肼、异烟肼、硫酸苯肼等羰基试剂反应呈色。3.甲酮基以及活泼亚甲基 能与亚硝铁氰化钠、间二硝基酚、芳香醛类反应呈色。4.有机氟 经氧瓶燃烧后生成无机氟化物
4、,在与茜素蓝及硝酸亚铈呈色; 5.酚羟基 能与重氮磺酸反应生成红色偶氮染料。二、沉淀反应1. 与斐林试剂 C17-醇酮基具有还原性,生成橙红色氧化亚铜沉淀。 2. 氨基硝酸银 C17-醇酮基,黑色金属银沉淀 3. 硝酸银 炔雌醇、炔诺酮,白色沉淀。 4. 硝酸-硝酸银 有机氯破坏在酸性条件下,白色沉淀。 三、制备衍生物测定其熔点生成酯、肟、缩氨基脲,或利用醇制碱液水解甾体酯类生成相应的母体,然后测定其熔点。1. 酯的生成 2. 酮肟的生成 3. 缩氨基脲的生成 4. 酯的水解 四、水解产物的反应醋酸、戊酸和己酸酯水解后鉴别酸。五、紫外分光光度法C=C-C=O和C=C-C=C共轭系统,可用规定波长和吸收度比值法鉴别。六、红外分光光度法结构复杂,各国药典几乎均采用红外分光光度法鉴别,中国药典95版。36种原料,其中33种采用该法。七、薄层色谱法简便、快速、分离效能高等特点。方法:供试品溶液和对照品溶液的制备 供试品通常需做前处理(如有机溶剂提取),消除注射液、片剂及软膏剂等辅料的干扰。将处理好的供试品和对照品用规定溶剂配成一定浓度的溶液备用。展开与检出 将供试品与对照品在同一块薄层板上分别
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