丙肝治疗进展201221620
21页1、丙型肝炎治疗进展民勤县人民医院 赵伯元2013丙型肝炎特点l丙型肝炎病毒(HCV)是经血传播的非甲非乙型肝炎(PT-NANBH)的主要病原1。与乙型肝炎病毒(HBV)感染的临床结局不同,HCV感染之后,高达80%的患者转为慢性感染,慢性丙型肝炎(CHC)如不进行及时和正确的抗病毒治疗,相当比例的患者会发展为肝硬化(LC)、肝癌(HCC)和肝衰竭(LF),产生严重的临床后果2。丙型肝炎抗病毒治疗必要性l与慢性乙型肝炎(CHB)相比较,CHC患者抗病毒治疗的效果要好很多,因此,只要是诊断了CHC,只要有抗病毒治疗的适应证,对于CHC患者来说都应进行积极正确的抗病毒治疗3。熟悉CHC临床抗病毒治疗临床研究发展的历程和重大事件,有助于我们理解CHC抗病毒治疗的进展,有助于我们更好地运用临床研究结果,提高CHC临床抗病毒治疗的疗效。一、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的三个阶段CHC抗病毒治疗临床研究的发展,根据一些重要的临床研究阶段性标志,可以分成l(一)标准治疗方案形成阶段、l(二)应答指导的治疗阶段、l(三)丙型肝炎特异性治疗阶段这是一种人为的分成不同阶段的方法,为了临床研究描述的方便性,但不是唯一
2、的方法。(一)标准治疗方案形成阶段 干扰素(IFN)应用到CHC的抗病毒治疗中是第一个里程碑。在IFN用于CHC临床抗病毒治疗的初期阶段,探索了半年的疗程和一年的疗程,最后发现一年的疗程效果会更好一些。利巴韦林(RBV)与IFN的联合治疗是CHC抗病毒治疗发展的第二个里程碑。近年来,聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)的上市以及与RBV联合方案的形成,是CHC抗病毒治疗的第三个里程碑4。到目前为止,PEG-IFN联合RBV仍然是国际上公认的CHC的抗病毒治疗的标准方案5。l在标准治疗方案的形成过程中,这三个里程碑无疑都是非常重要的。了解和熟悉CHC抗病毒治疗临床研究的演变过程,使我们认识到,对于CHC患者来说,我们应该更加积极地治疗CHC患者,更加注重RBV联合治疗方案的重要性。只要条件允许,我们要积极推荐PEG-IFN和RBV联合治疗的方案6。(二)应答指导的治疗阶段l在CHC临床治疗方案的形成过程中,不难发现CHC抗病毒治疗的临床疗效引人注目。CHC患者PEG-IFN与RBV联合治疗的标准方案,CHC患者的持续病毒学应答(SVR)可以达到61%65%。这是CHB患者抗病毒治疗效果难以
3、比拟的。在这个基础上,很容易理解约35% 的CHC患者的疗效还没有完全解决。于是,针对这部分患者的临床研究进展很快。l其中之一就是提高剂量的方案,包括提高PEG-IFN的用药剂量和提高RBV的用药剂量。对于部分复发(relapse)和无应答(non-responder)的患者,通过提高用药剂量可以提高SVR。其次是延长疗程。第三是小剂量维持治疗。目前IFN是CHC唯一的有效治疗,但HCV相关的LC患者,尤其是失代偿LC患者,应用标准剂量的IFN会产生严重的不良反应和后果,甚至危及患者的生命。因此探索小剂量维持治疗的方案,这反映了HCV对于IFN的治疗是相对敏感的。因为相当比例的患者,对于小剂量的IFN仍然具有一定水平的应答。l最后是应答指导的治疗(RGT)概念的形成8。在分析治疗过程中影响最终SVR的因素中,发现经过PEG-IFN联合RBV治疗之后,HCV RNA低于检测低限后维持治疗的时间是一个非常重要的因素。结合达到快速病毒学应答(RVR)患者的SVR最高这一结果,临床专家推想,如果根据个体化的治疗原则,不同的患者采用不同的疗程,保持HCV RNA低于检测低限以下后再维持治疗44周
4、,可能会取得更好的SVR,事实也得到了临床研究的证实。(三)丙型肝炎特异性治疗阶段l无论是IFN、RBV还是两者的联合治疗方案,相对来讲都是CHC的非特异性的抗病毒治疗。因为IFN、RBV都不是CHC的特异性治疗药物。随着对HCV生活周期的研究不断深入,针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂进展最快。Vertex公司的特拉普韦(Telaprevir)8和先灵葆雅公司的宝赛普韦(Boceprevir)9是进展最快的两种药物,在国外都已经进入到了期临床研究阶段。但是,从目前获得的临床研究资料来看,将来会有更为有效的小分子抑制剂药物的出现,而且作用的环节,也不仅仅限于NS3、NS5B、这两个靶位点上。lHCV与亲环素A(cyclophilin A)之间的相互作用是其生活周期中重要的环节11,作用于这一环节的药物德彪-025(Debio-025)是一种没有免疫抑制作用的环孢素类药物,临床上也证实德彪-025具有显著的临床疗效。这些小分子都是针对HCV病毒的特异性治疗。随着这些小分子药物的逐步上市,CHC临床抗病毒治疗随即就进入到特异性治疗阶段,即丙型肝炎特异性靶向抗
5、病毒治疗(specifically targeted antiviral therapy for hepatitis C,STAT-C)阶段。二、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的关键问题l(一)慢性丙型肝炎的抗病毒治疗应更加积极l(二)基因分型是制定标准治疗方案的重要依据l(三)丙型肝炎病毒的既往感染l(四)慢性丙型肝炎的肝损伤特点l(五)利巴韦林联合治疗的重要性l(六)早期病毒学应答的预测价值l(七)应答指导的治疗原则l(八)慢性丙型肝炎特异性治疗阶段的到来(一)慢性丙型肝炎的抗病毒治疗应更加积极l慢性HCV感染引起的CHC,只要诊断明确,有临床抗病毒治疗的适应证,都要进行积极的抗病毒治疗。因为不进行抗病毒治疗,部分患者会持续进展,发展为LC、HCC、LF等严重的终末期肝脏病,甚至导致临床的死亡;另一方面,经过正确及时的抗病毒治疗以后,相当比例(65%左右)的CHC患者能够取得SVR。CHC的抗病毒治疗,不仅是需要进行抗病毒治疗的,而且也能取得较好的临床疗效,甚至部分患者可以临床治愈2。因而CHC的抗病毒治疗应该采取更为积极的态度。(二)基因分型是制定标准治疗方案的重要依据l对于CHC的PE
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