第24章抗高血压药

1、1第二十四章 抗高血压药 anti-hypertension drugn第一节抗高血压药的分类n第二节常用的抗高血压药n第三节抗高血压药的合理应用教学要求（2学时）n要求掌握抗高血压药的作用部位及其机制 、分类、各类代表药物的作用特点、临床应用和不良反应；了解其他降压药物的临床应用，熟悉本类药物的临床应用原则。内容n与高血压病发生相关的神经体液学说；抗高血压药的分类；利尿药氢氯噻嗪、血管紧张素转换酶抑制药卡托普利、血管紧张素受体阻断药氯沙坦、-受体阻断剂普萘洛尔、钙拮抗药硝苯地平、中枢交感神经抑制药可乐定、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平和胍乙啶、-受体阻断药哌唑嗪、血管扩张药肼屈嗪和硝普钠的降压作用、作用机制、临床应用、不良反应和注意事项。n 美托洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、米诺地尔、吲达帕胺等的降压作用与应用特点；抗高血压药的合理应用。概述n高血压是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，WHO和国际高血压联盟建议在静息状态下动脉收缩压经常超过140mmHg（18.6kPa），舒张压经常超过90mmHg （12.6kPa）的个体为高血压。可分为原发性高血压（约占90%）和继发性高血压

2、。n原发性高血压的病因不明，亦称为高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现，又称为症状性高血压。高血压病的分型n依起病的缓急和病情进展的快慢分：缓进型和急进型。“缓进型” ，临床多见，又可依舒张压的高度和血管病变引起的心、脑、肾等重要器官的损害程度不同分为轻、中、重度或一、二、三期高血压。“急进型”又称为恶性高血压，临床少见。“高血压危象”可见于缓进型或急进型，是全身小动脉暂时性痉挛导致的血压急剧升高。原发性高血压病的可能病因n影响动脉血压调节的循环系统的基本因素是：外周血管阻力、心脏功能和血容量。（形成内压的基本条件：相对封闭的体系和一定的内容物）这些因素主要通过植物神经和肾素血管紧张素醛固酮（ RAAS ）两个系统的调控来保持血压的相对稳定。若交感神经系统的兴奋或RAAS的功能增强均可能导致血压升高为高血压病。第一节 抗高血压药的分类n根椐药物作用部位和作用机制的不同可分六类：n1、利尿药：如氢氯噻嗪等。n2、RAAS抑制药血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）：如卡托普利等。血管紧张素受体（ AT1 ）阻断药：如氯沙坦等。肾素抑制药：如瑞米吉仑等。n3、-肾上腺素受体阻断药：如普萘

3、洛尔等。n4、钙拮抗药：如硝苯地平、氨氯地平等。n5、交感神经抑制药： 中枢性抗高血压药：可乐定等。神经节阻断药：美加明等。去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：如利舍平、胍乙啶。肾上腺素受体阻断药： 1-阻断药：如哌唑嗪等； 和受体阻断药：如拉贝洛尔等。 n6、血管扩张药：直接舒张血管药：如肼屈嗪、硝普钠等。钾通道开放药：如吡那地尔、米诺地尔等。其他扩血管药：如吲达帕胺等。第二节 常用的抗高血压药一 、利尿药n代表药物：氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide，n是应用最广泛的降压药，具有价廉、作用温和、持久、安全、长期用药无明显耐受性等特点。n1、可单独应用治疗轻度高血压或与其他药物联合应用于（明显提高疗效？ 消除水钠潴留）治疗中、重度高血压，尤其是老年人或合并有心功能不全的高血压病人。2、降压机制n用药初期：通过排钠排尿，使细胞外液和血容量减少而降压；n 长期用药是舒张血管平滑肌而降压：排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠-钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低。二、 RAAS抑制药n（一）血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)代

4、表药：卡托普利 Captopril、 依那普利等nACEI通过对RAAS中的血管紧张素转化酶抑制，减少血管紧张素的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用，可降低病死率，提高生活质量。 抗高血压作用机制n 1、抑制循环中的RAAS活性，减少AT的形成，改善血流动力学。此为用药初期的降压机制。n 2、抑制心血管局部组织RAAS的活性，减少局部组织的AT的形成，表现作用较持久，降低交感神经对心血管系统的作用，从而产生降压和改善心功能作用。此与药物的长期降压疗效有关。n药物与ACE结合方式如上图所示以卡托普利为例，卡托普利的三个基团可与酶的三个活性部位相结合，一是脯氨酸羧基与酶的正电荷部位（精氨酸）呈离子键结合；二是肽键的羰基与酶的供氢部位呈氢键结合；三是巯基与酶的Zn2+结合，终使酶失去活性。n 3、减少缓激肽的降解 ACE（即激肽酶）是一种具有多种底物的水解酶，其可降解组织内缓激肽（bradykinin，BK)。当其受到抑制时，缓激肽降解减少，从而增加血管内皮松驰因子即NO的释放和前列腺素的合成，产生强有力的血管扩张和抗血小板聚集作用。临床应用及特点：n1、降压作用确切，对绝大多数高血压均

5、有效，适用于各型高血压，降压时不伴有心率加快和体位性低血压。n2、增加肾血流量，长期应用，不易引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，无耐受性和停药反跳。n3、可预防和逆转高血压患者的心肌和血管壁重构增厚，改善心肌和动脉的顺应性，保护心脏，改善高血压患者的生活质量和降低死亡率。不良反应发生率较低，主要有n1、皮疹、药热、顽固性干咳、味觉异常、粒细胞减少等。n2、低血压：见于开始剂量过大时。n3、高血钾、血管神经性水肿：可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药者。n4、对胎儿颅盖发育有影响，妊娠禁忌用药。n5、久用可致低血锌，引起味觉及嗅觉缺损，脱发等，补充锌可望克服。（二）血管紧张素受体阻断药n 血管紧张素受体（AT1）有两种亚型即AT1和AT2。AT1受体主要分布于血管平滑肌、心肌组织，也存在于脑、肾及肾上腺皮质球状带细胞，其对心血管功能的稳定有调节作用。AT2受体位于肾上腺髓质，与心血管稳定性的调节无关。n 代表药：氯沙坦（losartan）、缬沙坦等。 AT1阻断药的特点n 1、选择性阻断AT1受体，作用强久，其代谢产物亦有较强的阻断作用，抑制血管收缩，降低外周阻力，使血压下降，并能逆转肥大的

6、心肌细胞。n 2、口服易吸收，其体内代谢产物亦有效，作用维持时间长。n 3、不引起咳嗽及血管神经性水肿，其他不良反应与ACEI相似。三、-受体阻断药 普萘洛尔n1、口服给药，作用慢而温和，有明显个体差异。一般宜从小量开始。n2、抗高血压机制：n 阻断心脏1受体：抑制心肌收缩力并减慢心率，心排出量减少而降压。 n阻断肾脏肾小球旁细胞的1受体：抑制肾素分泌，肾素释放减少，导致血管阻力降低，血容量减少。n阻断外周交感神经末梢突触前膜的2受体：抑制正反馈而减少去甲肾上腺素的释放，降低外周交感神经活性。n抑制中枢受体及其他作用：抑制中枢兴奋性神经元，减弱外周交感神经功能。n降低血管壁上压力感受器的敏感性。n增加PGI2的合成，扩张血管。n3、广泛用于高血压的治疗，对轻、中度高血压有效，高血压伴有心绞痛者疗效好并能减少发作次数，心排出量及肾素活性偏高者及伴有脑血管病变者疗效也较好。n 与同类其他药物比较，选择性受体阻断药美托洛尔、阿替洛尔的作用优于普萘洛尔，它们在低剂量时主要作用于心脏，而对支气管的影响小，对伴有阻塞性肺疾病的高血压患者相对安全些。四、钙通道阻滞药n治疗高血压病的一类重要药物，其通

7、过阻滞钙通道，松弛小动脉平滑肌，降低外周阻力而降压。亦能逆转高血压所致的左心室肥厚。常用药物有硝苯地平、氨氯地平等。 硝苯地平(Nifedipine)n1、对正常血压无降压作用，对高血压患者降压较强、快、短，伴有心率加快。现临床常用其缓释剂（长效）或与其他药物合用。n2、不良反应可见眩晕、低血压、心悸、踝部水肿等。氨氯地平 Amlodipingn1、口服给药吸收好，起效和缓，渐进降压，维持平稳而持久。n2、选择性舒张血管平滑肌，对心率、房室结传导、心肌收缩力等均无明显影响，适用于高血压治疗，并能减轻或逆转左室肥厚。n3、常见不良反应有头痛、头晕、水肿、恶心等。五、交感神经抑制药n（一）中枢性抗高血压药n可乐定 Clonidine 又称可乐宁、氯压定。n 1、药理作用及机制：n 口服给药可见明显的降压作用，作用中等偏强；对胃肠道的分泌和运动有抑制作用，适用于患胃肠道溃疡病的高血压患者；对中枢神经系统有镇静作用。 降压机制：n 除激动中枢2受体外，还可激动延脑腹外侧吻部端的1咪唑啉受体，降低外周交感神经张力而致血压下降。n 能促进内源性阿片肽的释放，扩张血管而降压；且具有镇痛作用。n 还能

8、激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少神经末梢对去甲肾上腺素的释放。2、临床应用n治疗中度高血压，常用于其他降压药无效时。对高血压危象应静脉滴注给药。还可用于吗啡类药物成瘾者的戒毒治疗。 3、不良反应n可见口干、嗜睡、头痛、便秘等，可引起水钠潴留，与利尿药合用可减轻。长期应用不宜突然停药，可引起交感神经功能亢进现象，如心悸、出汗、血压升高等。（二）神经节阻断药n阻断交感神经节而发挥强而快的降压作用。副作用多，现已少用。主要作用麻醉辅助药控制性降压。n代表药：美加明 Mecamylamine。代表药：利舍平 Reserpine，胍乙啶 Guanethidine。利舍平n1、作用温和、缓慢而持久（1、2、3、4、5-周），静脉注射作用快、强、短 ，因可引起抑郁症，单独应用较少，现以复方组药应用，如复方降压片。n2、降压机制是选择性对交感神经末梢中的囊泡膜上的胺泵结合，抑制交感递质的再摄取，逐渐耗竭囊泡中的递质含量而发挥作用。 （三）抗去甲肾上腺素能神经末梢药（四）肾上腺素受体阻断药n1、 1 受体阻断药：哌唑嗪 prazosinn特点： n 降压作用较强、快

9、，维持时间可达10小时。n选择性阻断1受体，扩张动、静脉，降低外周阻力而降压，降压时不伴有心率加快。n主要用于中度高血压及并发肾功能不良者。n不良反应：首次用药时可出现“首剂现象”，表现体位性低血压、晕厥、心悸、意识消失等。临睡时服用或首剂小剂量（0.5mg)可避免；长期用药可致水钠潴留。2、受体阻断药：n拉贝洛尔 Labetalol 通过对1和受体阻断而发挥作用，其中受体阻断作用较强。可减慢心率，减少心排出量，降压作用温和。适用于各型高血压的治疗，静脉注射可治疗高血压危象。 六、血管扩张药n（一）直接舒张血管药：能直接松弛血管平滑肌，降低外周阻力，纠正血压上升所致的血流动力学异常。但不抑制交感神经活性，不引起直立性低血压。n 常用药物有肼屈嗪、硝普钠等。 n肼屈嗪 Hydralazine 选择性扩张小动脉的口服降压药，作用较快、较强、较短。适用于中度高血压的联合用药治疗。长期使用可引起全身性红斑狼疮综合征。n硝普钠 Sodium nitroprusside 为强、快、短（1、2、3、4、5min）效的动静脉扩血管药。临床上主要用于静脉点滴抢救高血压危象及难治性心衰。使用时注意新鲜配制

10、，避光使用。（二）钾通道开放药n 是一类新型的血管扩张药，其选择性作用于血管平滑肌细胞膜上的ATP敏感性K+通道，促进K+通道的开放，K+外流增加，导致细胞膜超极化；使细胞膜上电压依赖性钙通道难以激活，因而阻止了细胞外钙内流；并促进内钙外流，使细胞内钙量降低，致使血管平滑肌松弛，外周阻力下降，血压降低。 代表药有吡那地尔、米诺地尔、二氮嗪等。n吡那地尔 Pinacidil 为强效血管扩张药，临床口服用于治疗轻、中度高血压，常与利尿药、受体阻断药合用，可减轻水肿和心率加快等副作用，并提高抗高血压的疗效。n米诺地尔 Minoxidil 为较强的小动脉扩管药，口服吸收后在肝脏代谢活化后才能发挥作用。其不良反应有水钠潴留、心悸及多毛症。（三）其他扩张血管药代表药：吲哒帕胺n吲哒帕胺 Indapamide 为非噻嗪类吲哚啉衍生物，有轻度利尿作用。n1、降压机制 钙拮抗作用，能阻滞外钙内流，松弛小动脉平滑肌而产生降压作用；有促进血管内皮产生EDRF，抗心肌肥厚作用。n2、临床可用于轻、中度高血压治疗，对伴有浮肿者更适宜。n3、不良反应轻，可见胃肠道反应，可致血糖升高、低血钾。第三节抗高血压药应用原

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