新剂型药理毒理研发思路与问题课件.ppt

程鲁榕 2006.10,新剂型药理毒理 研发思路与问题,,新剂型研究目的,药物的二次开发 降低投入（资金/时间） 挖掘潜能，优化减劣 提高安全、有效、可控 延长药品的市场寿命,剂型研究目的,快见效：3年少投入：数万- 数十万 $提效益：安非他酮缓释片文拉法辛控释胶囊葛兰素：Ａdvia两种抗哮喘的吸入性复方剂型2003年：约40.4亿$,剂型研究目的,降低：毒性、用量、体积 增强：高效、速效、长效 掌控：定时、定位、定量 便于：使用、贮存、运输,目 的,剂型研究目的,吗啡缓释片使用方便(1次/2w) 成本、费用减少患者成瘾性降低,奥美拉唑口服混悬剂的散剂- 口服速释制剂- 减少危急病人上消化道出血等- 特点：速释（30’) 、强效，持续抑酸1次/日，pH值保持4．0以上，>18h- 专利抗酸技术避免胃内遇酸降解,快速入血- 其他同类药均为肠溶包衣缓释防降解,达非那新缓释片治疗尿急失禁、尿急和尿频等强效毒蕈碱受体阻滞药 缓释片：降低CNS、心血管ADR减少尿失禁和排尿频率增加膀胱尿储量2周减少尿失禁高达83％,2％磷酸克林霉素阴道乳膏首个单剂治疗最常见的细菌性阴道病 KV公司VagiSite生物粘附专利释药技术 疗效可与Cleocin 阴道乳膏用药7日媲美顺应性达 95％对照药（7日给药）为 65％,,一、新剂型的立题 二、药理毒理研究思路-药代-主要药效学-重复剂量毒性 三、立题与研究的综合评价,主要内容,重 点,,一、新剂型的立题,立题设想前期调研方案设计 试验规划,涉及的重点,,立题设想,立题成立 走向成功的起步,,科学,择优,必要,可行,,,,,,,,不批准,退 审,补充资料,规 避 、 减 少,化药（5类）XX肠溶微丸胶囊 立题- 避免胃液降解提高生物利用度生物等效性：与原片剂吸收程度/速度等效释药特征与普通片剂无区别,实例,,必要,,XXXX口腔崩解片 上市片： 250mg/次，3/天 崩解片：至少 4-8片/次12-24片/天- 可行性？顺应性？,实例,,可行,中药改剂型（8类）片剂→滴丸剂片剂：1片/次滴丸：12丸/次生物等效试验- 等效 - 体积增加- 顺应性降低- 剂量准确性差,实例,,择优,,生物制品- 改变途径新适应证 (14类+补充） 局部→全身（胃肠道溃疡） 背景： - PK- 全身吸收少（局部作用？） - 潜在的组织增生 - 临床需长期给药 - 供选择的药物多,实例,,科学,,,对 策,前期调研,整体设计,分期规划,前期调研,,,注册剂型,法规 指南,前期调研,了解注册法规、指南交叉 不同,中药、化药、生物制品,明确定位注册分类,,,确定技术要求细节,类别（片-注射液）5 ？-2类 改变剂型同时改变了适应证 用法用量 未提供相关的试验 注册分类5要求：不改变给药途径 不改变适应证和用法用量,规避申报剂型的误区,化药实例,片-胶囊（5类）变更了规格单次剂量< 最小量 - 试验依据？- 合理性？,规避申报剂型的误区,化药实例,滴眼剂- 滴耳剂改变剂型？改变途径？技术要求基于科学 7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

药效、急毒、长毒 8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂 工艺无质的改变：减免药理毒理…,中药实例,,,剂型归属液体胶囊- 属胶囊剂 XX微丸- 已不作为单一剂型 XX泡腾颗粒- 属颗粒剂,规避申报剂型的误区,中药实例,掌握最新进展- 安全评价（毒理、临床）国外撤市 国内外的通报 新发现/认识（葛根素、鱼腥草、穿琥宁）- 注册管理与审评部门现行法规、相关通知、指导原则会议纪要、电子刊物…,,盐酸氢吗啡酮缓释胶囊 FDA2005年7月：强效麻醉镇痛药+乙醇/饮酒可导致药物迅速释放,血药浓度升高呼吸抑制、昏迷甚至死亡 企业暂停销售 我国的反映？,,掌握最新进展,,某研究所： 颗粒剂改咀嚼片受理日为2005.7.6：简单改剂型2005.6.23：国食药监注[2005]238号文：自本通知发布之日起，除靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型的其他简单改变剂型的申请以及增加新适应症的注册申请，应当由具有相应生产条件的药品生产企业提出”掌握最新进展,问题的必要沟通 - 试验设计的可行性组织、器官 无相应法规指南可循特殊部位长毒给药时间,方案设计,试验规划,缜密的设计方案熟悉法规、指南要求 品种背景、 方案论证 规避研发的误区药物特点、临床考虑阶段分析、权衡利弊,系统工程- 总体设计、规划,,前提：先期的文献与试验找出拟解决的问题,必要时的专家论证,,问题： 选题 靶向性的检测 局部用药的检测 资料的替代,,SFDA网站：片剂、胶囊剂、胶丸和注射剂FDA网站: 美仅批准口服胶囊（30mg） FDA(2006.2.15)在尼莫地平说明书中加入黑框说明，并向医疗人员和患者提出：切勿静注或其他非消化道给药，只能口服。

尼莫地平: 改善蛛网膜下腔出血后引起的神经损伤，在美仅批准胶囊剂-为钙通道阻滞剂，可降血压 静注会加剧其药理作用-心血管系统衰竭，甚至引起死亡1 XX贴片（激素）2类 外用制剂：辅料不一PK相差甚远上市的同类品种临床试验- 仅供参考 2 XXXX贴片（抗炎镇痛）2类 重点：明确立题依据和作用特点考察：局部关节腔液中的药物浓度局部浓度与血药浓度的关系,化药实例,,,,科学规划,不同新剂型启动试验的先后考虑中药 化药 生物制品,思路,药学研究工艺基本确定,根据需要,改剂型产品,,,,药代 比较,,先行,药效比较,毒性比较,思 路,视情况科学增减 选择合适的方法,试验设计的考虑,,有条件进行药代的- 侧重比较针对有效/有毒成分指标成分或组分 根据结果考虑增减其它研究：,有明显特征改变 药效试验 急毒试验 长毒试验 其它试验,无明显特征改变 提出充分的理由 申请减免,,穿心莲丸-穿心莲胶囊 大鼠PO测定穿心莲内酯的血药浓度 主要药动学参数表明: 胶囊的生物利用度明显 > 穿心莲丸* 洪馨，宓穗卿，叶少梅，等.穿心莲胶囊与穿心莲丸生物利用度的比较研究.中药新药与临床药理，2000，11（1）:8-10,二、药理毒理研究思路,临床考虑的重要性,用药人群成人、老人、儿童、孕妇正常人与病人- 生理特点不同- 药物反应的差异文法拉辛- 儿童自杀倾向喹诺酮- 青少年软骨发育‘反应停’- 对下一代致畸,多样性和复杂性,,盐酸异丙嗪(非那根) FDA 网：告诫医务人员,<2岁的患儿禁忌因可抑制患儿呼吸,甚至导致死亡 ≥2岁使用亦应谨慎 苯丙胺缓释片 加拿大网：暂停苯丙胺缓释片的使用治疗注意缺陷多动症 根据美上市后报告决定的—出现猝死,临床适应证-局部与全身局部发挥作用？局部吸收，全身作用？- 急症与慢性病剂型针对疾病治疗的要求剂型与病人的依从性,多样性和复杂性,剂型的考虑,制剂本身特点理化性质稳定性- 酸不稳定：胃漂浮片- 唾液酶破坏：口含片- 中药成分易析出：水针,制剂处方工艺、质量、辅料保证安全、有效为前提辅料：苯妥英钠胶囊事件硫酸钙- 乳糖磺胺酏剂事件乙醇- 二甘醇,丸-滴丸、胶囊-软胶囊，片-分散片原剂型工艺，多味药材生粉直接入药 丸-咀嚼片：6片/次，1.55g/片重，>9g/次 片-胶囊：2/日- 3/日；服用 9粒/次 片剂-滴丸：3～6片/次，1～2g/次55mg/粒重，5.8g（约105粒）/每袋1～2袋/次（5.8～11.6g）,剂型的合理性,中药实例,试验设计要点,,涉及的主要试验药代动力学（PK）主要药效学长期毒性急性毒性一般（安全）药理,试验药物：处方辅料、理化性质、配制 试验动物：考虑剂型、动物敏感性 给药途径：拟临床途径，替代说明理由 给药方式：特殊剂型详述 给药方案：临床拟用方案 剂量设计：依不同试验要求 试验对照：根据试验要求 观察指标：针对特点 观察时间：能反映发挥剂型特征的过程,试验设计要点,主要试验要求,药代动力学,有条件进行药代的剂型 - 全面的PK(ADME)及动力学规律试验创新药- 选择性的进行PK（含生物利用度等） 新剂型（如速、缓、控释制剂等）改变给药途径的制剂 中西药复方制剂,与主要药效、毒理研究相同的剂型生物利用度/等效试验：首选原发厂啮齿（大/小鼠）、非啮齿（犬/猴）优先选与药效、毒性试验一致的动物重点考虑剂型的要求。

口服剂型避免使用家兔,药物,对照药,动物,主要药效学,侧重比较药效学研究：与原剂型的比较- 量效、时效 同水平比较的剂量设计：体内：3个剂量或测定ED50值体外：通常不采用,试验方案,试验对照 空白、溶媒、阳性药、模型…阳性对照 首选原发厂家或高质量的,试验方案,长期（重复给药）毒性,侧重比较毒理学研究了解功能主治/适应证/用药特点根据药物特点选择动物刺激性试验可结合于该试验长周期试验可分阶段申报,试验方案设计- 基本原则,一般药理 (安全药理),目的：侧重观察心血管、呼吸、精神神经系统、QTc间期延长根据特点增加相关系统 技术要求：基本同药效必要时-原剂型 动物：使用麻醉动物应排除影响,一般药理基本要求,急性（单次给药）毒性,新剂型的比较,过敏性、溶血性、刺激性 、依赖性试验及文献资料,四、应注意的问题,,开发某些剂型的考虑,,某些速、缓释制剂某些抗生素长半衰期中药注射剂,某些速、缓释制剂国外上市，辅料一致用药剂量在常释剂型范围内无蓄积、临床安全范围宽,保证临床安全前提下 可减免动物药代等试验,,某些抗生素缓/控释制剂：浓度依赖时间依赖局部给药：新上市的一线用药的危及生命的,,半衰期长关注蓄积性安全性,可能需要考虑试验 缓释剂型剂量明显增加、安全范围窄或可能影响生命体征-α受体阻制剂：体位性低BP较多见 辅料改动- 口崩片：仿制，辅料改动有CNS、肝脏毒性,,国家ADR中心三次通报中/化药共19个品种（ 2001.9- 2003.1）穿琥宁注射液 感冒通片 参麦注射液 龙胆泻肝丸 清开灵针剂 壮骨关节丸 双黄连针剂 莲必治、鱼腥草、葛根素……,中药注射液(4/19),中成药(3/19),,三、立题与研究的综合评价,侧重涉及的问题,,立题检验,优化选题,科学试验,客观评价,结合临床综合评价权衡利弊,注重学科联系 综合评价结论,贯穿新药研发始终的评价,,注意考虑,同类药不同人群的利益与风险急救药 - 起效与时机治疗重要器官 – 利弊权衡安全剂量范围窄 – 有无替代 可能潜在的危险 – 危害程度,,中药8类（片-注射液）,实例,权衡利弊、降低研发风险,脑血栓后遗症,片剂疗效认可安全范围宽,注射液毒性增加 未显示其优势,,化药5类 + 1（6）,实例,权衡利弊、降低研发风险,病毒性角膜炎,无替代药物 穿孔、致盲,遗传毒性致畸风险,,调 研,设 计,融 会,临 床 研 究,实 施,贯 通,评 价,,立题 设想,立题 检验,非临床研究,,,,OK,laura407@sina .com010-66932630,谢谢 !,。