生物细胞学课件文字版：第09章 细胞信号转导.doc

第九章 细胞信号转导主要内容第一节、细胞信号转导概述第二节、细胞内受体介导的信号转导第三节、G蛋白偶联受体介导的信号转导第四节、酶联受体介导的信号转导第五节、其他细胞表面受体介导的信号通路第六节、细胞信号转导的整合与控制第一节 细胞信号转导概述（p218，156）一、细胞通讯（cell communication） 一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞并产生相应的反应 它是多细胞生物必需的生理过程一）细胞通讯的方式：1、分泌化学信号——最普遍；2、接触依赖性通讯；3、间隙连接（动物细胞）、胞间连丝（植物细胞）——代谢偶联和电偶联1、分泌化学信号是动植物最常用的通讯方式，又可分为：（1）内分泌（endocrine）；（2）旁分泌（paracrine）；（3） 自分泌（autocrine）； （4） 化学突触传递神经信号（neuronal signaling）（1） 内分泌（endocrine） 由内分泌细胞产生的激素，随血液运送到体内各个部位，作用于靶细胞 特点：a.低浓度10-8～10-12M ；b.全身性；c.长时效2）旁分泌（paracrine） 细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于邻近靶细胞。

如表皮生长因子、NO等3）化学突触 神经元细胞之间电信号→化学信号→电信号的转换和传导4）自分泌（autocrine）： 细胞对自身分泌的物质产生反应常见于病理条件下，如肿瘤细胞合成和释放生长因子刺激自身2、接触依赖性通讯（contact－dependent signaling） 细胞直接接触，通过与质膜上的信号分子与其相接触的靶细胞质膜上的受体分子相结合，影响靶细胞接触依赖性通讯的功能 在胚胎发育过程中，神经元细胞通过膜表面的抑制信号分子（δ）阻止相邻的细胞也分化为神经细胞信号分子与受体都是跨膜蛋白3、间隙连接和胞间连丝 可实现可代谢偶联和可兴奋细胞间的电耦联二、信号分子与受体（P220，158）（一）信号分子（signal molecular）定义：在细胞内和细胞间传递信息的化学分子，如激素、局部介质、神经递质等，以及物理信号（声、光、电、温度变化等） 按照化学性质分为气体性信号分子、疏水性信号分子和亲水性信号分子二）受体（receptor）（P221，158）1、定义：能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，一旦与配体结合后，通过信号转导（signal transduction）将胞外信号转换为胞内化学信号或物理信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。

多为功能性糖蛋白，少数为糖脂及二者的复合物2、 受体的分类：根据受体存在的部位，可分为：(1)细胞内受体（intracellular receptor）：接受亲脂性信号分子(2)细胞表面受体（cell surface receptor）：接受亲水性信号分子细胞表面受体分属3大家族：a、离子通道偶联受体b、G蛋白偶联受体c、酶联受体细胞表面受体的结构： 至少包含2个功能区域： (1)配体结合区域——结合特异性 (2)效应区域——效应特异性3、 受体与配体结合的特征： (1)特异性；(2)饱和性；(3)高度的亲和力；(4)可逆性；(5)生理效应4、受体与配体作用的复杂性：a.同一配体在不同的靶细胞可以产生不同的效应： 骨骼肌细胞收缩←乙酰胆碱→心肌细胞降低收缩频率 ↓ 唾液腺细胞分泌 b.不同的化学信号也可能产生相同的效应： 肝细胞肾上腺素受体+配体 ↓ 促进糖原降解、升高血糖 ↑ 肝细胞胰高血糖素受体+配体c.一种细胞具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号，从而启动细胞不同的生物学效应，如存活、分裂、分化、死亡等。

三） 第二信使与分子开关Earl W. Sutherland, USA 第二信使学说(Second messenger theory)——1971年诺贝尔医学和生理学奖1、第二信使 一般将细胞外信号分子（亲脂性、亲水性信号分子，如激素、神经递质、生长因子等等）称为“第一信使”（first messenger）； 第一信使与受体作用后在胞内最早产生的胞内分子称为“第二信使”（second messenger） 目前发现的第二信使有： cAMP、cGMP、IP3（1，4，5—肌醇三磷酸）、DAG（二酰甘油）、Ca2+2、 分子开关（molecular switches） 每一步反应既要有激活机制又要有相应的失活机制，二者相辅相成，同等重要 一类开关蛋白由蛋白激酶使之磷酸化（开启）、蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化（关闭）； 一类开关蛋白结合GTP（开启）或结合GDP（关闭）三、信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用受体激活－转导－第二信使、级联反应－细胞应答－终止降低细胞反应（二）细胞内信号蛋白复合物的装配1、稳定的细胞内信号复合体（以支架蛋白为基础）2、在活化受体上装配细胞内信号蛋白复合物3、在临近质膜上形成修饰的肌醇磷脂分子，募集信号蛋白形成复合物（三）信号转导系统的主要特性1、特异性（specificity） 受体－配体结合特异性（binding specificity）；饱和性和可逆性。

效应器特异性（effector specificity）；2、放大效应（amplification）3、网络化与反馈（feedback）调节机制4、整合作用（integration）第二节 细胞内受体介导的信号传递细胞内受体对应的信号——亲脂性小分子（类固醇激素、甲状腺素、Vd以及视黄酸）；细胞内受体的本质——核受体，受激素激活的基因调控蛋白，构成细胞内受体超家族一、细胞内核受体及其对基因表达的调节一般具有3个结构域： 激素结合位点（位于C端） DNA /抑制蛋白结合位点 转录激活结构域（位于N端）细胞内受体介导的信号传递过程（1）受体与抑制性蛋白结合形成复合物，处于非活化状态；（2）当配体与受体结合后，抑制性蛋白从复合物上解离下来，受体被激活，暴露出DNA结合位点；（3）配体-受体复合物结合到特定的DNA序列——受体依赖的转录增强子，启动基因的转录和表达二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合明星分子(star molecule)——NO（一氧化氮）（1）NO的性质：气体分子，具有脂溶性，可以快速扩散透过细胞膜，在体内极不稳定，易被氧化 合成：血管内皮细胞和神经细胞可以生成NO 一氧化氮合酶（NOS） L-精氨酸 NO+L-瓜氨酸 e- NADPH NADP+1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。

Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad （2）NO信号转导机制：NO由一氧化氮合酶（NO synthase NOS）催化合成后，扩散到邻近细胞靶酶——鸟苷酸环化酶（G—cyclase GC），改变酶的构象，导致酶活性增强，使GTP cGMP； cGMP作为第二信使，介导蛋白质的磷酸化过程，发挥多种生物学作用——血管平滑肌舒张3）硝化甘油与心绞痛 早在100多年前就发现消化甘油可以治疗心绞痛； 硝化甘油可以在体内代谢生成NO，使血管松弛，增加心脏供血，从而减轻心脏的负荷第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导一、G蛋白偶联受体的结构与激活G蛋白全称：三聚体GTP结合调节蛋白 结构和分布： 位于质膜内侧，由α、β、γ三个亚基组成，α亚基本身具有GTP酶活性和鸟苷酸结合位点，是分子开关G蛋白的特性：α亚基与GDP结合时，关闭态；α亚基与GTP结合时，开启态，可传递信号G蛋白偶联受体（P231）结构：跨膜7次的单条多肽介导的细胞应答：多种神经递质、肽类激素和趋化因子，以及味觉、视觉和嗅觉G蛋白的工作原理：G蛋白的α亚基与GDP结合——关闭态；当G蛋白受体结合胞外配体时，受体与G蛋白α亚基偶联，促使GDP被GTP取代，G蛋白被激活；激活的G蛋白向下传递信号……二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路（一）离子通道通路（二） cAMP信号通路（三）磷脂酰肌醇信号通路（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路通过G蛋白分子开关作用，调控跨膜离子通道的开启和关闭，调节靶细胞活性。

1、心肌细胞上M乙酰胆碱受体激活G蛋白开启K＋通道2、Gt蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭（略）引发细胞内K+外流，导致细胞膜超极化，减缓收缩频率二）激活或者抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体（P233，169）胞外信号与受体结合，导致细胞内第二信使cAMP的水平变化而引起细胞反应的信号通路1、组成：（1）激活型受体（Rs）和抑制型受体（Ri）（2）活化型调节蛋白（Gs）和抑制型调节蛋白（Gi）（3）腺苷酸环化酶（C） Rs——Gs——C Ri ——Gi ——C2、信号转导机制Gs的调节作用：Gs在非活化状态时，α亚基与GDP结合；当激素与Rs结合后，Rs的构象改变，暴露出与Gs结合的位点；Rs-激素复合物与Gs结合，Gs的α亚基改变构象，排斥GDP，结合GTP， ；Gs被活化，解离α亚基和βγ亚基，暴露出α亚基与腺苷酸环化酶的结合位点；Gs的α亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATP转化为cAMPGTP水解，Gs的α亚基恢复原来的构象，与腺苷酸环化酶解离，活化作用终止Gi的调节作用： 对腺苷酸环化酶的抑制作用通过以下两个途径实现： （1）α亚基与腺苷酸环化酶直接结合抑制其活性； （2）通过βγ亚基复合物与游离的Gsα亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。

为什么霍乱毒素导致严重的腹泻？霍乱毒素（cholera toxin）催化ADP-核糖共价结合于Gs的α亚基上，Gs丧失GTP酶活性，不再分解GTP，Gs与GTP永久结合，持续活化腺苷酸环化酶小肠上皮细胞内的cAMP成百倍增加，大量Na+和水外流，严重腹泻脱水为什么百日咳毒素导致剧烈的咳嗽？百日咳毒素（pertussis toxin）使Gi蛋白的α亚基与ADP-核糖结合，阻止GDP被GTP取代，失去对腺苷酸环化酶。