自身免疫性肝病的诊断和治疗2009.pdf

自身免疫性肝病的自身免疫性肝病的 诊断和治疗进展诊断和治疗进展贾继东贾继东医学博士医学博士首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心2009年5月22日首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心2009年5月22日2自身免疫性肝病自身免疫性肝病遗传代谢性遗传代谢性药物/毒物/酒精药物/毒物/酒精病毒性肝炎病毒性肝炎血管性疾病血管性疾病脂肪性肝病脂肪性肝病自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎(AIH) 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎 (PSC)3AIH患者汇管区炎症及界炎（100%）（100%）汇管区浆细胞浸润（63.6%）（63.6%）汇管区周围玫瑰花结（45.5%）（45.5%）自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 女性多见女性多见 转氨酶升高为主转氨酶升高为主 球蛋白升高球蛋白升高 IgG升高升高 自身抗体阳性自身抗体阳性4Diganostic Criteria of AIH (AASLD Guideline 2002 )Czja AJ, et al. HEPATOLOGY 2002; 36:479除外性诊断： 转氨酶升高为主 自身抗体阳性 组织学特征 无遗传代谢性肝病 无病毒性肝炎 无药物性／酒精性肝病除外性诊断： 转氨酶升高为主 自身抗体阳性 组织学特征 无遗传代谢性肝病 无病毒性肝炎 无药物性／酒精性肝病5IAIHG Scoring System 1999(J Hepatol 1999;31:929-938).• 加分加分 • ANA， SMA，抗-LKMANA， SMA，抗-LKM • 高丙种球蛋白血症高丙种球蛋白血症 • 界面炎界面炎 • 其他自身免疫特征其他自身免疫特征 • 对激素治疗有效对激素治疗有效 • 减分减分 • 抗线粒体抗体抗线粒体抗体 • 病毒性肝炎病毒性肝炎 • 胆管损伤胆管损伤 • 药物／酒精性肝病药物／酒精性肝病 • 遗传代谢性肝病遗传代谢性肝病6Hepatology 2008; 48:169-176.7Simplified Diagnostic Criteria for AIH*Addition of points achieved for all autoantibodies (maximum, 2 points)8Czaja AJ. Hepatology,2008，，48:1540-1548原评分标准和简化评分标准对原评分标准和简化评分标准对AIH的诊断价值的诊断价值敏感性＝100%特异性＝73%敏感性＝95%特异性＝90%原标准简化标准敏感性＝100%特异性＝73%敏感性＝95%特异性＝90%原标准简化标准9AIH的组织学鉴别诊断AIH的组织学鉴别诊断Autoimmune liver disease AIH PBC PSC Overlap syndromes Chronic viral hepatitis Chronic hepatitis B Chronic hepatitis C Chronic hepatitis D Other viruses CMV EBVDILI NASH／／ASH Alpha1-AT deficiency Wilson’s disease Granulomatous hepatitis GVHD SLEKrawitt EL. . N Engl J Med 2006;354:54-66. Krawitt EL. WJG 2008; 14(21): 3301-330510研究背景研究背景研究背景研究背景AIHAIH D-AIHA-DILDD-AIHA-DILDDILDDILD？诊断标准AIH:1999年IAIHG制定的诊断评分标准DILD：我国常用标准Alvarez F. J Alvarez F. J HepatolHepatol, 1999, 31: 929, 1999, 31: 929- -938.938. 姚光弼姚光弼姚光弼姚光弼. . . .中华消化杂志中华消化杂志中华消化杂志中华消化杂志, 1999, 19 : 339, 1999, 19 : 339. .11?检索检索2000年年1月月-2008年年12月首都医科大学附属北京友谊医院月首都医科大学附属北京友谊医院?住院部及肝病中心门诊收治的住院部及肝病中心门诊收治的AIH和和DILD患者患者疑诊疑诊AIH患者（患者（n=73））临床评分临床评分<10分（分（n=5））临床评分≥临床评分≥10分（分（n=65））NASH（（n=3）） PBC （（n=2）） PBC-AIH（（n=6））联系方式改变 （联系方式改变 （n=5））DILD（（n=2））纳入本研究的纳入本研究的AIH患者（患者（n=50））王倩怡， 2009王倩怡， 200912DILD患者CV周围坏死（75.8%）、脂变（39.4%）、吞噬 细胞聚集（90.9%）DILD患者CV周围坏死（75.8%）、脂变（39.4%）、吞噬 细胞聚集（90.9%）DILD患者汇管区炎症（73%）DILD患者汇管区炎症（73%）DILD患者界面炎（60.6%）DILD患者界面炎（60.6%）药物性肝损害药物性肝损害药物性肝损害药物性肝损害 DILIDILI13NASH14Budd-Chiari Syndrome152002年年AASLD推荐的 成人推荐的 成人AIH治疗方案治疗方案单用强的松（单用强的松（mg/d）联合疗法强的松 （）联合疗法强的松 （mg/d）硫唑嘌呤 （）硫唑嘌呤 （mg/d） 第一周） 第一周603050第二周第二周402050第三周第三周301550第四周第四周301550维持至治疗终点维持至治疗终点201050选择的理由白细胞减少 硫嘌呤甲基转移酶缺 陷 妊娠选择的理由白细胞减少 硫嘌呤甲基转移酶缺 陷 妊娠 肿瘤 疗程短（≤肿瘤 疗程短（≤6个月）个月）绝经后妇女 骨质疏松 脆性糖尿病 肥胖绝经后妇女 骨质疏松 脆性糖尿病 肥胖 痤疮 心理不稳定 高血压痤疮 心理不稳定 高血压Czaja AJ, et al. Hepatology 2002; 36(2):47916HEPATOLOGY 2005;42:53-62.无无症状者有症状者无无症状者有症状者17HEPATOLOGY 2005;42:53-62.有肝硬化无肝硬化有肝硬化无肝硬化18AASLD Guideline 2000女性多见女性多见 ALP/GGT ↑↑↑↑ AMA/AMA-M2 (+) 小叶间胆管破坏小叶间胆管破坏PBC19ALPrGT ± 胆红素 ± 胆固醇± 胆红素 ± 胆固醇B超胆系正常胆系扩张超胆系正常胆系扩张鉴别肝内外确定鉴别肝内外确定ALP来自肝脏来自肝脏检查胆系检查胆系AMA－－, (ANA+), +IgM, G AMA+ (≥ ≥1:40) +Ig M, G肝活检±肝活检± ERCPAMA－－ PBC 其它胆管毁损综合征其它胆管毁损综合征± 肝活检± 肝活检组织学分期组织学鉴别组织学分期组织学鉴别Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-132000 AASLD 诊断程序诊断程序20误诊为PBC的疾病误诊为PBC的疾病• 药物性肝损害（淤胆型）药物性肝损害（淤胆型） • 特发性肝内胆管减少症特发性肝内胆管减少症 • 肝脏淀粉样变肝脏淀粉样变 • 结节病结节病淀粉样变淀粉样变 Amyloidosis肝脏巨大肝脏巨大 AKP/GGT↑↑ 心、肾、皮肤、神经↑↑ 心、肾、皮肤、神经22肝脏结节病（肝脏结节病（Sarcoidosis））疏水性胆酸对胆管的损伤加重疏水性胆酸对胆管的损伤加重肝内疏水性胆酸贮留 形成胆汁淤积肝内疏水性胆酸贮留 形成胆汁淤积肝细胞损伤肝细胞损伤, 凋亡凋亡, 坏死坏死, 纤维化纤维化, 硬化硬化肝衰竭肝衰竭PBCPBC : : 治疗治疗治疗治疗免疫性胆管损伤免疫性胆管损伤 (细胞因子介导的细胞因子介导的)发病机理安慰剂对照试验发病机理安慰剂对照试验UDCA24熊去氧胆酸对ALP及GGT的影响熊去氧胆酸对ALP及GGT的影响ALP GGT用药后3个月、6个月、12个月、24个月、36个月与用药前相比P< 0.0525熊去氧胆酸对ALT AST影响熊去氧胆酸对ALT AST影响ALT AST用药后3个月、6个月、12个月、24个月、36个月与用药前相比P< 0.05熊去氧胆酸疗效的荟萃分析熊去氧胆酸疗效的荟萃分析熊去氧胆酸疗效的荟萃分析熊去氧胆酸疗效的荟萃分析Gong et al. Am J Gastroenterol. 2007;102:1799-807 Goulis et al.Lancet. 1999 ;25:1053-60Shi et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-38 Gluud et al. Cochrane Database Syst Rev. 2002;1:CD0005荟萃分析荟萃分析生化指标改善生化指标改善组织学改善组织学改善死亡率或肝移植率改善死亡率或肝移植率改善Goulis 1999＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－Gluud 2002－－－－Shi 2006＋（早期）＋（早期）＋＋Gong 2007－－－－Athens Barcelona Dallas Frankfurt Göteborg HelsinkiMilanManchester MAYO-INewark-II Newcastle Taipei Tokyo Toronto Villejuif拟然比拟然比 (95% Cl)0.010.1110100UDCA 好安慰剂 好好安慰剂 好Total UDCA 与与PBC死亡率及肝移植率死亡率及肝移植率-荟萃分析荟萃分析Gong, et al .Am J Gastroenterol. 2007;102:1799-807UDCA UDCA 对对对对PBCPBC生存率的影响生存率的影响生存率的影响生存率的影响2 4 6 8 10 12 14 16 年standardized Spanish populationMayo modelUDCA1.9.8.7.6.5生存率生存率Gastroenterology. 2006;130:715–20UDCAUDCA治疗治疗治疗治疗1 1年后生化指标有改善的年后生化指标有改善的年后生化指标有改善的年后生化指标有改善的PBCPBC患者生存率患者生存率患者生存率患者生存率2 4 6 8 10 12 14 16 年Mayo modelUDCA1.9.8.7.6.5Standardized Spanish population生存率生存率Gastroenterology. 2006;130:715–20UDCAUDCA治疗后生化指标无改善的治疗后生化指标无改善的治疗后生化指标无改善的治疗后生化指标无改善的PBCPBC患者生存率患者生存率患者生存率患者生存率2 4 6 8 10 12 14 16 年年standardized Spanish populationMayo modelUDCA1.9.8.7.6.5生存率生存率Gastroenterology. 2006;130:715–20UDCA UDCA 对对对对PBCPBC生存率的影响生存率的影响生存率的影响生存率的影响response to UDCA N=179Control populationMayo model5 10 15 年年Nonresponders N=113生存率生存率1.8.6.4.20Poupon R 。