人工合成抗菌药(00001)研究报告.ppt

第 44 章 人工合成抗菌药 Chapter 44 Synthesized Antibiotics,河北医科大学 张永健,Completely synthesized antibiotics discussed in this chapter include quinolones, sulfonamides, trimethoprims (TMP), nitrofurans and nitroimidazole.,第一节 喹诺酮类抗菌药,喹诺酮类药物概述 药理作用 抗菌作用机理 耐药性 体内过程 临床应用 不良反应 代表药物及其应用,喹诺酮类药物概述,Quinolones是一类含有4-喹诺酮基本母核的合成抗菌药第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌谱及临床应用范围均较窄，现已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸（pipemidic acid）等在抗菌谱方面有所扩大，但仅用于泌尿道和肠道感染，目前已少用第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等一系列药物，抗菌谱进一步扩大，是目前临床应用最多的一类quinolones第三代喹诺酮类的化学结构与第一、二代的主要区别是在主环6位引入氟原子，故亦被称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。

第四代（1990年代）为洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹诺酮类药理作用】,Quinolones药物为杀菌剂，杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2~4倍具有较长PAE第一代产品抗菌谱窄，已经淘汰第二代产品对产气杆菌、阴沟杆菌、肺炎克雷伯菌、流感杆菌、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属等肠杆菌科细菌均有强大抗菌活性，对不动杆菌属和铜绿假单胞菌的作用虽较肠杆菌科细菌为弱，但仍强于第一代产品抗菌作用机制】,Quinolones药物的抗菌机制主要是抑制DNA回旋酶（gyrase）细菌DNA分子的长度一般超过1000μm，需要形成负超螺旋（negative supercoils）结构才能装配到尺度更小（1～2μm）的细菌细胞中去但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋（positive superhelix）DNA形成，DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。

Quinolones类药物则作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡近年发现，quinolones药物的作用靶位除细菌DNA回旋酶外，也包括DNA拓扑异构酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在革兰阴性 菌中主要为DNA回旋酶真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，quinolones在高浓度时对其有抑制作用The quinolones, by virtue of their oral bioavailability and broad spectrum of antimicrobial activity against aerobic gram-negative bacilli, staphylococci, and gram-negative cocci, are a very important class of antibiotics. They target bacterial DNA gyrase and topoisomerase Ⅳ, and thereby destroy the structure or disturb the replication and transcription of bacterial DNA. Quinolones are mainly used in the treatment of urinary tract infections, prostatitis, several sexually transmitted diseases, osteomyelitis, and bacterial diarrhea. However, quinolones are generally not recommended for use in children or women during pregnancy because of their potential to produce arthropathy.,【耐药性】,细菌对quinolones先天性耐药频率极低，但后天获得性耐药却发展很快。

临床常见的耐药菌包括假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等其耐药性在本质上是由于染色体突变 1.编码DNA回旋酶的gyrA基因突变 细菌DNA回旋酶A亚基变异 对quinolones的亲和力 2. cfxB和nfxB基因突变 特异孔道蛋白表达 细菌细胞膜通透性 喹诺酮类在菌体内积蓄量 3. norA基因表达 主动泵蛋白表达 药物泵出菌体 quinolones在菌体内积蓄,,,,,,,,,,,,【体内过程】,1．吸收：大部分品种口服吸收迅速而完全，1~2 h内达到血药峰浓度，除norfloxacin和ciprofloxacin外，其余药物的吸收均达给药量的80%~100%quinolones也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服 2．分布：血浆蛋白结合率低，在组织和体液分布广泛pefloxacin、nofloxacin和ciprofloxacin可通过正常或炎症脑膜进入脑脊液并达到有效治疗浓度levofloxacin具有较强组织穿透性，可在细胞内达到有效治疗浓度 3．消除：大多数主要是以原形经肾脏排出，pefloxacin、norfloxacin和ciprofloxacin尿中排出量约在11%~44%，其余药物则约为50%~90%。

ofloxacin和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度rufloxacin的t1/2最长，可达30 h，而nofloxacin和ciprofloxacin则较短临床应用】,目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的氟喹诺酮第三、四代类药物，这些药物临床主要用于： 1．泌尿生殖道感染 2．肠道感染 3．呼吸道感染 4．骨骼系统感染 5．皮肤软组织感染 6．其他：pefloxacin可治疗化脓性脑膜炎和由克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的败血症不良反应】,Quinolones药物一般不良反应均较轻微，特别是氟喹诺酮类的不良反应发生率平均仅为5%，能被大多数患者所接受 1．胃肠道反应 2．神经系统反应 3．变态反应 4．软骨组织损害 5．其他药物相互作用】,1．Quinolones药物能抑制caffeine、warfarin和theophylline等在肝脏的代谢，同服时可增加这些药物的血药浓度而引起不良反应 2．Quinolones药物可与一些金属离子络合而减少其肠道吸收，故应避免与抗酸药及抗贫血药等同服 3．Quinolones药物不宜与atebrin和H2受体阻滞药合用。

4．尿碱化药可减少quinolones药物在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性 5．呋喃妥因（Nitrofurantoin）可拮抗喹诺酮类药物对泌尿道感染的作用代表药物及其应用】,Norfloxacin（又称氟哌酸）是第三代中第一个氟喹诺酮类药物，具广谱抗菌作用，体外对多重耐药菌亦具抗菌活性对penicillin耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用口服吸收率仅35%~45%，粪便排出量最高可达给药量的53%，在肾脏和前列腺中的药物浓度可分别高达血药浓度的6.6倍和7.7倍，在胆汁中的浓度也明显高于血药浓度所以，临床主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治疗呼吸道感染、皮肤及软组织感染和眼部感染等Ciprofloxacin（又称丙氟哌酸，环丙氟哌酸），,第三代quinolones药物，抗菌谱与norfloxacin相似口服吸收较快但不完全，可广泛分布于许多组织或体液中并达有效治疗浓度，在胆汁中的浓度可超过血药浓度，用于脑膜炎时脑脊液中浓度可达血药浓度的37%t1/2为3.3~4.9 hciprofloxacin对革兰阴性 杆菌的体外抗菌活性很高，其对铜绿假单胞菌、肠球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌、军团菌、淋球菌及流感杆菌的抗菌活性也比较高，对某些耐aminoglycosides及第三代cephalosporin的耐药菌株仍有抗菌活性。

临床主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织等感染常见胃肠道反应，也出现神经系统症状，偶见变态反应、关节痛及一过性转氨酶升高静脉滴注时血管局部有刺激反应萘啶酸,吡哌酸,诺氟沙星（氟哌酸）,依诺沙星（氟啶酸）,培氟沙星（甲氟哌酸）,环丙沙星 （环丙氟哌酸）,,第二节 磺胺类抗菌药 一 、 磺胺类抗菌药的共性,磺胺类(sulfonamides)药物为广谱抑菌剂对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好抗菌活性，较敏感的菌株有化脓性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、奴卡菌属、沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肿衣原体、放线菌、肺囊虫、疟原虫等药理作用】,由于叶酸不能透过细菌细胞膜，许多细菌不能利用现成的叶酸，必须依赖自身二氢蝶酸合成酶（dihydropteroate synthase）催化蝶啶（pteridine）和对氨基苯甲酸（para-aminobenzoic acid, PABA）合成二氢蝶啶（dihydropteroic acid），再与谷氨酸盐（glutamate）生成二氢叶酸（dihydrofolic acid），并在二氢叶酸还原酶作用下转变成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid）。

sulfonamides药物与PABA的结构相似，可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，因而阻止了细菌二氢叶酸的合成，继之四氢叶酸合成减少，从而抑制细菌的生长繁殖宿主细胞利用从食物中得到的叶酸还原为四氢叶酸，不需要二氢叶酸合成酶，因此sulfonamides药物不影响人体细胞的叶酸代谢作用机制】,,,细菌对sulfonamides的耐药性可通过质粒转移或随机突变产生耐药性通常是不可逆的，其原因可能在于：①细菌二氢叶酸合成酶经突变或质粒转移导致对sulfonamides亲和力降低，使之不能有效地与PABA竞争②某些耐药菌株降低对sulfonamides的通透性③细菌通过选择或突变而产生更多的PABA，削弱sulfonamides对二氢叶酸合成酶的抑制作用耐药性】,1．吸收：大多数全身应用的sulfonamides药物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各药仅表现为吸收速度不同 2．分布：sulfonamides血浆蛋白结合率不同，除磺胺嘧啶(sulfadiazine)为20%~25%外，其余大多在80%~90%可广泛渗入全身组织及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、胆汁等各种细胞外液，但不能进入细胞内液。

能透过血脑屏障进入脑脊液也能进入乳汁和通过胎盘屏障 3．代谢：主要在肝脏经乙酰化代谢，代谢产物无抗菌活性柳氮磺吡啶（sulfasalazine）可被肠道菌丛分解成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水杨酸盐（5-aminosalicylate），前者有抗菌活性，而后者有抗炎。