失效模式和效果分析在制药行业的应用.doc

失效模式和效果分析在制药行业的应用 [学习要点] FMEA是一个体会性定量分析的工具，广泛应用于风险评估和质量连续改进过程，那个工具是否能够良好的运用是否能够达到预期的目的，完全在于团队的知识面[是否足够明白得工艺和产品本身]和团队的合作情形一、 ICH Q9关于FMEA的阐述FMEA (see IEC 60812) provides for an evaluation of potential failure modes for processes and their likely effect on outcomes and/or product performance. Once failure modes are established, risk reduction can be used to eliminate, contain, reduce or control the potential failures. FMEA relies on product and process understanding. FMEA methodically breaks down the analysis of complex processes into manageable steps. It is a powerful tool for summarizing the important modes of failure, factors causing these failures and the likely effects of these failures.FMEA提供了工艺的潜在失败模式的评估方法，并据此评估如此的失效的后果以及起对产品性能的阻碍。

一旦失效模式被建立起来，就能够用于估量、含盖、减少或是操纵潜在的失效行为FMEA依靠的是对工艺和产品本身的明白得FMEA方法将复杂的工艺分割成小的可治理的步骤进行分析本法是汇总失效项目、失效原由和可能的后果的重要模型Potential Areas of Use(s) 潜在的应用领域FMEA can be used to prioritize risks and monitor the effectiveness of risk control activities.FMEA能够被用于风险级别的甄选以及对风险操纵活动成效的监控FMEA can be applied to equipment and facilities and might be used to analyze a manufacturing operation and its effect on product or process. It identifies elements/operations within the system that render it vulnerable. The output/ results of FMEA can be used as a basis for design or further analysis or to guide resource deployment.FMEA能够在设备和设施[例如水系统]中应用，也能够用于分析一个制造过程[例如灭菌操作]及其对产品或工艺的阻碍。

它能够确认系统中的那些脆弱环节和操作FMEA的分析结果能够被用于今后设计、进一步分析或是资源配置的基础二、 FMEA的定义、历史和分类FMEA(Failure Mode and Effect Analysis,失效模式和成效分析)是一种用来确定潜在失效模式及其缘故的分析方法具体来说，通过实行FMEA，可在产品设计或生产工艺真正实现之前发觉产品的弱点，可在原形样机时期或在大批量生产之前确定产品缺陷 FMEA最早是由美国国家宇航局(NASA)形成的一套分析模式[那个能够明白得，我们不能等到航天飞机发射失败以后再进行风险评估]，FMEA是一种有用的解决问题的方法，可适用于许多工程领域，目前世界许多汽车生产商和电子制造服务商(EMS)都差不多采纳这种模式进行设计和生产过程的治理和监控 FMEA有三种类型，分别是系统FMEA、设计FMEA和过程FMEA，本质方法没有区别，要紧是针对的对象不同： 系统FMEA用于系统或子系统在初期或设计时期的分析，其重点在于因设计缘故引起的与系统职能相关的潜在失效模式设计FMEA用于正式投产前的产品分析过程FMEA用于非生产制造、生产制造及装配工艺过程开始前、进行中及开发后的过程分析。

以下我们要紧讨论的是过程FMEA 三、 FMEA的分析程序1．确定产品需要涉及的技术、能够显现的问题，包括下述各个方面：1.1 需要设计的新系统、产品和工艺;对现有设计和工艺的改进;在新的应用中或新的环境下，对往常的设计和工艺的保留使用； 1.2 形成FMEA团队理想的FMEA团队应包括设计、生产、组装、质量操纵、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等所有有关方面的代表 2. 记录FMEA的序号、日期和更换内容，保持FMEA始终是一个依照实际情形变化的实时现场记录， 需要强调的是，FMEA文件必须包括创建和更新的日期 3. 创建工艺流程图 工艺流程图应按照事件的顺序和技术流程的要求而制定，实施FMEA需要工艺流程图，一样情形下工艺流程图不要轻易变动 4. 列出所有可能的失效模式、成效和缘故、以及关于每一项操作的工艺操纵手段： 4.1 关于工艺流程中的每一项工艺，应确定可能发生的失效模式. 如就发酵工艺而言，涉及的问题可能包括，培养基的灭菌操纵、接种操作模式、无菌空气的过滤、通气成效、补料操作、发酵终点的判定等 4.2 关于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效阻碍， 例如，无菌接种操作可能要阻碍到发酵罐是否染菌，因此在可能的阻碍方面应该注明。

4.3 关于每一种失效模式，应列出一种或多种可能的失效缘故. 例如，阻碍无菌接种操作的可能因素包括接种方式、接种环境的操纵以及接种量的操纵等 4.4 现有的工艺操纵手段是基于目前使用的检测失效模式的方法，来幸免一些全然的缘故 例如，现有的无菌接种操作工艺操纵手段可能是对发酵初期菌种生长状态记录的良好操纵过程 5. 对事件发生的频率、严峻程度和检测等级进行排序： 5.1 严峻程度是评估可能的失效模式关于产品的阻碍，10为最严峻，1为没有阻碍； 5.2 事件发生的频率要记录特定的失效缘故和机理多长时刻发生一次以及发生的几率 假如为10，那么表示几乎确信要发生，工艺能力为0.33或者ppm大于10000 5.3 检测等级是评估所提出的工艺操纵检测失效模式的几率，列为10表示不能检测，1表示差不多通过目前工艺操纵的缺陷检测 附件1中是笔者就严峻度、发生频率和检测等级进行的总结和汇总，不同的企业和团队在处理这类问题是能够依照自己的体会和对工艺的明白得进行调整5.4 运算风险优先数RPN(risk priority number) RPN是事件发生的频率、严峻程度和检测等级三者乘积，用来衡量可能的工艺缺陷，以便采取可能的预防措施.RPN = Severity(严峻度) x Occurrence(发生频率) x Detection(检测等级)减少关键的工艺变化，使工艺更加可靠。

关于工艺的矫正第一应集中在那些最受关注和风险程度最高的环节 RPN最坏的情形是1000，最好的情形是1，确定从何处着手的最好方式是利用RPN的pareto图，选择那些累积等级远低于80%的项目 6． 举荐出负责的方案以及完成日期，这些举荐方案的最终目的是降低一个或多个等级对一些严峻问题要经常考虑挽救方案，如: 一个产品的失效模式阻碍具有风险等级9或10； 一个产品失效模式/缘故事件发生以及严峻程度专门高； 一个产品具有专门高的RPN值等等 7． 在所有的挽救措施确和实施后，承诺有一个稳固时期，然后还应该对修订的事件发生的频率、严峻程度和检测等级进行重新考虑和排序 附件2提供了FMEA分析程序的流程图供大伙儿参考四、 FMEA在制药领域的应用 FMEA实际上意味着是事件发生之前的行为，并非事后补救因此要想取得最正确的成效，应该在工艺失效模式在产品中显现之前完成任何产品开发都包括以下5个时期： 打算和界定、设计和开发、工艺设计、预生产、大批量生产 针对过程FMEA来说就应该涵盖整个产品生命周期进行调整和改进作为一家要紧的中国发酵产品生产商，Shanghai Fermentation International Co.,Ltd〔SFI〕差不多在生产工艺打算和操纵中使用了FMEA治理，在产品的早期引入FMEA治理关于生产高质量的产品，记录并不断改善工艺。

发酵产品FMEA分析实例 在新产品立项会议之后，SFI成立一个FMEA团队，包括生产总监、工艺工程师、产品工程师、实验室主管、QA主管、材料采购员以及项目经理，QA主管领导该团队FMEA首次会议的目标是加强初始生产工艺MPI(Manufacturing Process Instruction)和测试工艺TPI(Test Process Instruction)中的质量操纵点同时团队也对产品有更深入的了解，一样首次会议期间和之后的要紧任务包括： 1．工艺和产品工程师一步一步地介绍工艺流程图，每一步的工艺功能和要求都需要界定 2．团队一起讨论并列出所有可能的失效模式、所有可能的阻碍、所有可能的缘故以及目前每一步的工艺操纵，并对这些因素按RPN进行等级排序例如，在发酵(fermentation)操作中关于染菌的所有可能失效模式，现有的工艺操纵是发酵培养基灭菌MS(Media sterile)、无菌接种SI(Sterile inoculation)、无菌空气过滤SAF(Sterile Airflow filtration)、发酵液无菌检查〔杂菌检查〕、设备预防性爱护PM(Preventive Maintenance)和染菌罐灭菌程序。

工艺工程师将目前所有的操纵点包括在初始的MPI中，如确认发酵培养基灭菌操作、确认无菌接种方法、描述无菌空气过滤方法、确认发酵液无菌检查〔杂菌检查〕方法、描述设备预防性爱护程序和染菌罐灭菌程序等 3. FMEA团队需要有针对性地按照FMEA文件中的操纵节点对现有的生产线进行审核，对目前的生产线的设置和其他问题进行综合考虑如接种酒精棉球的放置位置，审核小组建议该放在接种口周边3厘米等边三角形的位置，以进行接种口火焰灭菌处理 4. FMEA的后续活动在完成新产品工艺的大致结构之后，能够进行FMEA的后续会议会议的内容包括把现有的工艺操纵和产品工艺大致结构的质量报告进行综合考虑，FMEA团队对RPN重新进行等级排序，每一个步骤第一考虑前三个要紧缺陷，确定好举荐的方案、责任和目标完成日期 关于发酵的无菌操纵工艺，首要的两个缺陷是无菌空气缺陷和无菌接种缺陷，可将下面的解决方案举荐给工艺工程师： 1) 关于无菌空气缺陷，检查无菌空气过滤器完整性，检查无菌过滤器使用周期和管道阀门预防性爱护(PM)记录2) 关于无菌接种缺陷，检查接种器的预防性爱护记录、检查人员无菌操作培训的记录、检查接种瓶受污染的可能性。

工艺工程师参考公司以往生产体会的研究报告说明，管道阀门的漏损是无菌空气缺陷的要紧缘故，接种瓶受污染是无菌接种缺陷的可能缘故，因此为下一个设计有效性验证测试结构建立了一个设计实验(DOE)，进行下时期。