细胞增殖调控与癌细胞详解.ppt

细胞增殖调控与癌细胞详解演示文稿第一页，共五十四页优选细胞增殖调控与癌细胞第二页，共五十四页第一节第一节细胞增殖调控细胞增殖调控MPF的发现及其作用的发现及其作用P34cdc2激酶的发现及其与激酶的发现及其与MPF的关系的关系周期蛋白周期蛋白CDK和和CDK抑制因子抑制因子细胞周期运转调控细胞周期运转调控其他因素在细胞周期调控中的作用其他因素在细胞周期调控中的作用第三页，共五十四页细胞周期中的检验点细胞周期中的检验点细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制, ,主要是确保周期每主要是确保周期每主要是确保周期每主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系GG1 1/S/S检验点检验点检验点检验点：startstart点点点点( ( ( (酵母酵母酵母酵母) ) ) )或或或或R R点点点点( ( ( (动物动物动物动物) ) ) )，控制细胞由静止状态的，控制细胞由静止状态的，控制细胞由静止状态的，控制细胞由静止状态的GG1 1进入进入进入进入DNADNA合成期，检查合成期，检查合成期，检查合成期，检查DNADNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？是否损伤？细胞外环境是否适宜？是否损伤？细胞外环境是否适宜？是否损伤？细胞外环境是否适宜？GG2 2/M/M检验点检验点检验点检验点：是决定细胞一分为二的控制点，检查：是决定细胞一分为二的控制点，检查：是决定细胞一分为二的控制点，检查：是决定细胞一分为二的控制点，检查DNADNA是是是是 否损伤？细胞体积是否足够大？否损伤？细胞体积是否足够大？否损伤？细胞体积是否足够大？否损伤？细胞体积是否足够大？ 中中中中- -后期检验点后期检验点后期检验点后期检验点（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完全分离。

全分离第四页，共五十四页一、一、MPF的发现及其作用的发现及其作用(Maturation-promotingfactor(Maturation-promotingfactor，Mitosis-promotingfactor)Mitosis-promotingfactor)卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或MM期促进因子期促进因子期促进因子期促进因子MM期细胞与期细胞与期细胞与期细胞与G1G1、S S、G2G2期细胞融合诱导期细胞融合诱导期细胞融合诱导期细胞融合诱导PCCPCC（早熟染色体凝缩）：提（早熟染色体凝缩）：提（早熟染色体凝缩）：提（早熟染色体凝缩）：提示示示示MM期细胞存在诱导期细胞存在诱导期细胞存在诱导期细胞存在诱导PCCPCC的因子的因子的因子的因子第五页，共五十四页a)(a)用非洲爪蟾用非洲爪蟾用非洲爪蟾用非洲爪蟾MM期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞, ,注注注注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入射的细胞提取物驱使卵母细胞进入射的细胞提取物驱使卵母细胞进入射的细胞提取物驱使卵母细胞进入MM期期期期, ,使核破裂使核破裂使核破裂使核破裂, ,并形成纺锤体。

并形成纺锤体并形成纺锤体并形成纺锤体b)(b)用用用用细胞间期的提取物注射卵母细胞细胞间期的提取物注射卵母细胞细胞间期的提取物注射卵母细胞细胞间期的提取物注射卵母细胞, ,不能驱使卵母细胞进入不能驱使卵母细胞进入不能驱使卵母细胞进入不能驱使卵母细胞进入MM期第六页，共五十四页MPF的生化实质的生化实质MPF是一种使多种底物蛋白磷酸化的是一种使多种底物蛋白磷酸化的是一种使多种底物蛋白磷酸化的是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶：蛋白激酶：蛋白激酶：蛋白激酶：M期周期蛋白依赖性蛋白期周期蛋白依赖性蛋白期周期蛋白依赖性蛋白期周期蛋白依赖性蛋白激酶激酶激酶激酶(Cyclin-dependentproteinkinase，)，由，由，由，由Cyclin-CdkCyclin-Cdk形形形形成的复合物成的复合物成的复合物成的复合物MPF=p34MPF=p34cdc2cdc2蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶(Cdk1)+cyclinB(Cdk1)+cyclinB周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白启动细胞从启动细胞从启动细胞从启动细胞从G2G2期进入期进入期进入期进入MM期的相关事件期的相关事件期的相关事件。

期的相关事件第七页，共五十四页2001年年10月月8日美国人日美国人LelandHartwell、英国、英国人人PaulNurse、TimothyHunt因对细胞周期因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖第八页，共五十四页二、周期蛋白二、周期蛋白 特点：在细胞周期中呈周期性变化含有一段约特点：在细胞周期中呈周期性变化含有一段约特点：在细胞周期中呈周期性变化含有一段约特点：在细胞周期中呈周期性变化含有一段约100100个氨基个氨基个氨基个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDKCDK结合 作用作用作用作用：激活：激活：激活：激活CDKCDK，引导，引导，引导，引导CDKCDK作用于不同底物作用于不同底物作用于不同底物作用于不同底物 G1G1型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短，型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短，型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短，型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短， MM型周期蛋型周期蛋型周期蛋型周期蛋白在细胞周期中则相对稳定。

白在细胞周期中则相对稳定白在细胞周期中则相对稳定白在细胞周期中则相对稳定第九页，共五十四页图图14-4部分周期蛋白分子结构特征部分周期蛋白分子结构特征第十页，共五十四页不同类型的周期蛋白不同类型的周期蛋白时时时时 相相相相 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶 周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白 GG2 2MM Cdk1Cdk1周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白A A，BBGG1 1 Cdk2Cdk2周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白D1D1，D2D2，D3D3GG1 1SS Cdk2Cdk2周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白EESSCdk2Cdk2周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白AA?Cdk3Cdk3?GG1 1 Cdk4Cdk4周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白D1D1，D2D2，D3D3第十一页，共五十四页第十二页，共五十四页四、四、CDK和和CDK抑制因子抑制因子细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinase，CDK)CDK) 只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性。

已知的已知的已知的已知的CDK均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即段保守序列，即段保守序列，即段保守序列，即PSTAIREPSTAIRE，与周期蛋白的结合有关与周期蛋白的结合有关与周期蛋白的结合有关与周期蛋白的结合有关细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKinhibitor,CDKICDKinhibitor,CDKI）对细胞周期起负调控作用，如对细胞周期起负调控作用，如对细胞周期起负调控作用，如对细胞周期起负调控作用，如第十三页，共五十四页五、细胞周期运转调控五、细胞周期运转调控Cyclin-Cdk-Cyclin-Cdk-调控细胞周期的引擎调控细胞周期的引擎调控细胞周期的引擎调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不同的：不同的周期蛋白与不同的：不同的周期蛋白与不同的：不同的周期蛋白与不同的CDKCDK结合，构成不同的结合，构成不同的结合，构成不同的结合，构成不同的Cyclin-CdkCyclin-Cdk； 不同的不同的不同的不同的Cyclin-CdkCyclin-Cdk在不同的在不同的在不同的在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件。

时相表现活性，影响不同的下游事件时相表现活性，影响不同的下游事件时相表现活性，影响不同的下游事件uG2/MG2/M期转化与期转化与CDK1激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用 CDK1CDK1激酶使一些激酶使一些激酶使一些激酶使一些蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解体、核膜消失；将层解体、核膜消失；将层解体、核膜消失；将层解体、核膜消失；将H1H1磷酸化导致染色体的凝缩等磷酸化导致染色体的凝缩等磷酸化导致染色体的凝缩等磷酸化导致染色体的凝缩等uuMM期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化uG1/S期转化与期转化与期转化与期转化与G1期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性CDKCDK激酶激酶激酶激酶第十四页，共五十四页一）（一）（一）（一） G2/MG2/M期转化与期转化与CDK1CDK1激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用周期蛋白在周期蛋白在CDK1激酶活性调节中的作用激酶活性调节中的作用CDK1(Cdc2)CDK1(Cdc2)激酶激酶激酶激酶（）与周期蛋（）与周期蛋（）与周期蛋（）与周期蛋白白白白B B (CyclinB)(CyclinB)结合结合结合结合, , CyclinCyclinB B在在在在G1G1期开期开期开期开始合成，通过始合成，通过始合成，通过始合成，通过S S期到期到期到期到G2G2期达到最大含量，期达到最大含量，期达到最大含量，期达到最大含量，MPFMPF开始表现激酶活开始表现激酶活开始表现激酶活开始表现激酶活性，到性，到性，到性，到G2G2晚期晚期晚期晚期MPFMPF活性到达最大并维持活性到达最大并维持活性到达最大并维持活性到达最大并维持到到到到MM期的中期阶段期的中期阶段期的中期阶段期的中期阶段第十五页，共五十四页。

CDK1激酶活性的调控激酶活性的调控磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化CDK1CDK1激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白B B结合外结合外结合外结合外, ,还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与第十六页，共五十四页二）（二）M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化化细胞周期运转到中期后，细胞周期运转到中期后，细胞周期运转到中期后，细胞周期运转到中期后，M期期周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白A A和和和和B B降解，降解，CDK1CDK1激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，细胞周期由中期激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，。