糖尿病及其进展.ppt

糖尿病及其进展糖尿病及其进展8/30/20241n 由多种病因引起的胰岛素分泌缺陷或由多种病因引起的胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群n 病情严重或应激状态时可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮病情严重或应激状态时可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等症酸中毒、高渗性昏迷等n 长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭器官出现功能异常甚至衰竭一、定义一、定义8/30/202428/30/20243中国糖尿病患病人数居世界第二位中国糖尿病患病人数居世界第二位IDF Diabetes Atlas 3rd Edition ,2006百万8/30/202448/30/20245Ø糖尿病已成为全球的流行病糖尿病已成为全球的流行病Ø新增新增DM患者患者2/3或或3/4以上在发展中国家，以上在发展中国家，21世纪将在印度和中国流世纪将在印度和中国流行行Ø我国流行特点：城市大于农村、富裕农村大于贫困农村、子代发病我国流行特点：城市大于农村、富裕农村大于贫困农村、子代发病低于父母发病年龄、儿童低于父母发病年龄、儿童2型糖尿病发病增加。

目前有型糖尿病发病增加目前有DM患者患者5000万，未诊断的占万，未诊断的占1/3占世界DM患者患者1/4, IGT患者患者6000万万 糖尿病并发症成为致残早死的主要原因糖尿病并发症成为致残早死的主要原因 美国每年用于糖尿病治疗的费用达美国每年用于糖尿病治疗的费用达1000亿美金，在中国无并发症的亿美金，在中国无并发症的3700元元/年，有并发症的达年，有并发症的达14000元元/年是因病致穷的主要原因年是因病致穷的主要原因流行概况流行概况8/30/202468/30/20247Janka HU. Fortschr Med 1992;110:637–41.大血管合并症大血管合并症胰岛素敏感性胰岛素敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌血糖水平血糖水平微血管并发症微血管并发症糖尿病糖尿病IGT糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在8/30/202488/30/20249如何认识糖尿病的进展如何认识糖尿病的进展 正常人正常人 糖调节受损糖调节受损 糖尿病糖尿病空腹糖调节受损空腹糖调节受损糖耐量降低糖耐量降低(餐餐后后)8/30/202410糖代谢的分类WHO 1999FBG2hPBG正常血糖（正常血糖（NGR））<6.1< 7.8空腹血糖受损（空腹血糖受损（IFG））*6.1-<7.0<7.8糖耐量减低（糖耐量减低（IGT））*<6.17.8-<11.1糖尿病（糖尿病（DM））≥7.0≥11.1血糖值为mmol/L,*为单纯性IGT或IFG8/30/202411糖尿病诊断标准静脉血浆葡萄糖水平静脉血浆葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加不明原因的体重下降）加 (1)随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖）或天中任意时间的血糖）或≥11.1(200) (2)空腹血糖（空腹状态指至少空腹血糖（空腹状态指至少8小时没有小时没有进食热量）或进食热量）或≥7.0(126) (3)葡萄糖负荷后葡萄糖负荷后2小时血糖小时血糖≥11.1(200)2.无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊断断8/30/202412Ø就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖病史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除病史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除后复查后复查8/30/202413葡萄糖调节受损葡萄糖调节受损（（IGR））ØIFGIFG及及IGTIGT可单独或合并存在可单独或合并存在Ø两者均为正常与糖尿病之间的中间状态，两者均为正常与糖尿病之间的中间状态，既有重叠，又可单独存在。

但很显然两者既有重叠，又可单独存在但很显然两者均是糖尿病、均是糖尿病、CVD的危险因子，当两者合的危险因子，当两者合并时危险更高并时危险更高 8/30/202414糖尿病的筛查与监测指标糖尿病的筛查与监测指标■■症状症状﹑﹑体征变化体征变化■■血糖血糖( (空腹血糖和餐后空腹血糖和餐后2h2h血糖）血糖）■■糖化血红蛋白糖化血红蛋白( (HbAIcHbAIc) )■■尿糖（四段尿糖和尿糖（四段尿糖和24h24h尿糖定量）尿糖定量）■■尿微量白尿微量白蛋白蛋白■■血压血压﹑﹑血脂血脂﹑﹑血粘度血粘度■■其它：电解质、尿酮其它：电解质、尿酮体体8/30/202415糖尿病控制目标糖尿病控制目标Ø空腹血糖空腹血糖 6～～7 mmol/L Ø餐后餐后2小时血糖小时血糖 7～～8 mmol/LØ糖化血红蛋白糖化血红蛋白 ≤ 6.5 %Ø24小时尿糖小时尿糖 ≤ 5 gØ血压血压≤130 / 80 mmHgØ甘油三脂甘油三脂≤1.7 胆固醇胆固醇≤4.58/30/202416糖化血红蛋白(HbA1c)Ø治疗之初至少每三个月检测一次Ø一旦达到治疗目标可每六个月检查一次Ø患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测结果是不可靠的ØHbAlc 测定应采用可溯源到DCCT曾使用的方法8/30/202417糖尿病的药物治疗糖尿病的药物治疗 １．磺脲类１．磺脲类 ２．格列奈类２．格列奈类 ３．双胍类３．双胍类 ４．４．a-糖苷酶抑制剂类糖苷酶抑制剂类 ５．５．噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 ６．胰岛素和胰岛素类似物６．胰岛素和胰岛素类似物 7．． 中药类中药类8/30/202418口服降糖药分类口服降糖药分类Ø磺酰脲类磺酰脲类—— 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列苯脲第二代：格列苯脲( (优降糖优降糖) )，格列齐特，格列齐特( (达美康达美康) ) 格列吡嗪格列吡嗪( (瑞易宁瑞易宁) )，格列喹酮，格列喹酮( (糖糖适平适平) ) 第三代：格列美脲第三代：格列美脲( (亚莫利亚莫利) )Ø非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂—— 瑞格列奈瑞格列奈( (诺和龙诺和龙) )，那格列奈，那格列奈( (唐力唐力) )，米格列奈，米格列奈（日本）（日本）Ø双胍类双胍类— 苯乙双胍苯乙双胍，二甲双胍，二甲双胍(格华止格华止)Ø  糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂—— 阿卡波糖阿卡波糖(拜糖苹拜糖苹)，伏格列波糖，伏格列波糖(贝欣贝欣) ，米格列醇，米格列醇Ø胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 罗格列酮罗格列酮(文迪雅文迪雅 )，吡格列酮，吡格列酮(艾可拓艾可拓)8/30/2024198/30/202420口服降糖药适应症口服降糖药适应症u用于治疗用于治疗2型糖尿病型糖尿病Ø 饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者饮食控制及运动治疗，血糖控制不满意者u2型糖尿病出现以下情况，则应采用型糖尿病出现以下情况，则应采用胰岛素治疗胰岛素治疗：：Ø 酮症酸中毒酮症酸中毒Ø 高渗性非酮症性酸中毒高渗性非酮症性酸中毒Ø 合并感染、创伤或大手术合并感染、创伤或大手术Ø 妊娠妊娠Ø 使用口服降糖药，血糖控制不满意者使用口服降糖药，血糖控制不满意者8/30/202421口服药物的联合应用口服药物的联合应用§联合治疗提出的基础联合治疗提出的基础 单一药物疗效逐年减退，长期效果差单一药物疗效逐年减退，长期效果差§联合治疗的目的联合治疗的目的 改善糖代谢，长期良好的血糖控制，改善糖代谢，长期良好的血糖控制， 保护保护  细胞功能，延缓其衰退，减轻胰岛素细胞功能，延缓其衰退，减轻胰岛素 抵抗，延缓、减少并发症的发生和死亡抵抗，延缓、减少并发症的发生和死亡8/30/202422口服药物的联合应用口服药物的联合应用 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂 双胍类双胍类（磺酰脲类、非磺酰脲类）（磺酰脲类、非磺酰脲类）  -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类8/30/202423 那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相Dunning BE. Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.–60–30030609012015018021080806060404020200 0–20–20时间时间时间时间( (分钟分钟分钟分钟) )给药给药给药给药对照对照对照对照那格列奈那格列奈那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈61胰岛素胰岛素的变化的变化(µU/ml)(µU/ml)那格列奈模拟生理性胰岛素分泌那格列奈模拟生理性胰岛素分泌300250200150100500–50胰岛素胰岛素变化变化 (pmol/l)时间时间 (小时小时) 0123456789101112安慰剂安慰剂(n=50)那格列奈那格列奈120 mg (n=50)格列苯脲格列苯脲 10 mg (n=50)SE B355胰岛素胰岛素 AUC (0–12 h)和基线相比的变化和基线相比的变化p<0.05 格列苯脲格列苯脲 和那格列奈和那格列奈 vs 安慰剂安慰剂p<0.05 格列苯脲格列苯脲 vs 那格列奈那格列奈基线基线= –1周周Hollander PA,et al.Diabetes Care 2001;23:983-988唐力常规剂量降低唐力常规剂量降低HbA1c优于双倍剂量优于双倍剂量（（100mgtid））阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖（n=119）唐力（n=118）在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与 阿卡波糖(100mg)的疗效比较。

0.95- 0.95- 0.90- 0.90- 0.85- 0.85- 0.80- 0.80- 0.70- 0.70- 0.75- 0.75- 0.60- 0.60- 0.65- 0.65HbA1c的平均变化（％）- 0.90- 0.83120mg 120mg tidtid100mg 100mg tidtid8/30/202426HbA1cHbA1c＜＜7 7％％患者比率患者比率E.standl, D. Raccah, M. quesada, et al, Diabetes 2001,50, A 445N=70 N=74那格列奈组与阿卡波糖组那格列奈组与阿卡波糖组2型糖尿病患者型糖尿病患者HbA1c＜＜7％％达标情况比较达标情况比较唐力常规剂量唐力常规剂量HbA1c达标率优于双倍剂量阿卡波糖达标率优于双倍剂量阿卡波糖8/30/202427内内 容容l 基础 + 餐时的治疗模式8/30/202428 Adapted from Riddle MC. Adapted from Riddle MC. Diabetes CareDiabetes Care. 1990;13:676-686.. 1990;13:676-686.基础基础-餐时治疗餐时治疗: 空腹空腹, 餐后血糖餐后血糖3003002002001001000 0血浆葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/(mg/dLdL) )餐后高血糖餐后高血糖餐后高血糖餐后高血糖正常正常正常正常空腹高血糖空腹高血糖空腹高血糖空腹高血糖Time of DayTime of Day060006001200120018001800240024000600060024-24-Hour GlucoseHour Glucose餐时治疗餐时治疗基础治疗基础治疗8/30/202429060008001800120024000600时间时间20406080100 BLD基础基础-餐时治疗：那格列奈餐时治疗：那格列奈(唐力唐力®)的作用的作用B=早餐早餐; L=午餐午餐; D=晚餐晚餐二甲双胍或二甲双胍或TZD或中长效胰岛素或中长效胰岛素 那格列奈那格列奈正常分泌正常分泌 U/mL8/30/202430唐力唐力二甲双胍二甲双胍基础基础-餐时餐时增加餐时胰岛素分泌增加餐时胰岛素分泌降低餐后血糖为主降低餐后血糖为主改善基础胰岛素敏感性改善基础胰岛素敏感性降低空腹血糖为主降低空腹血糖为主作用位点作用位点胰岛胰岛ββ细胞细胞肝脏、肌肉肝脏、肌肉作用机制作用机制改善早时相胰岛素分泌改善早时相胰岛素分泌缺陷缺陷增加肝糖原合成、抑制肝糖增加肝糖原合成、抑制肝糖异生，增加肌肉摄取葡萄糖异生，增加肌肉摄取葡萄糖胃肠道胃肠道耐受性耐受性胃肠道耐受性与安慰剂胃肠道耐受性与安慰剂类似类似胃肠道不良反应明显，发生胃肠道不良反应明显，发生率约率约2020－－3030％％口服降糖药基础口服降糖药基础-餐时治疗的黄金搭挡餐时治疗的黄金搭挡二甲双胍＋唐力二甲双胍＋唐力8/30/202431Horton E, et al. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 883-889.-1.60-2.30-2.30-2.5-2-1.5-1-0.500.5HbA1c( %)FPG(mmol/L)PPG(mmol/l)安慰剂那格列奈二甲双胍那格列奈＋二甲双胍唐力唐力®单独或与二甲双胍独或与二甲双胍联合治合治疗未未经治治疗的的2型糖尿病患者：随机型糖尿病患者：随机对照研究照研究8/30/202432研究结束时达到研究结束时达到HbA1c<7.0%的患者比例的患者比例17347041020406080安慰剂安慰剂那格列奈那格列奈二甲双胍二甲双胍那格列奈那格列奈+二甲双胍二甲双胍%Horton E, et al. Current Medical Research and Opinion 2004; 20: 883-889.8/30/202433那格列奈低血糖发生率低那格列奈低血糖发生率低(荟萃分析荟萃分析) *低血糖诊断标准低血糖诊断标准  3.3 mmol/l 并伴发症状并伴发症状病人数病人数 2,204 293 769 436 737 92 237 104 发生率发生率 85 53 8 4 32 29 2 0综合了综合了13个双肓、对照研究，药物剂量：个双肓、对照研究，药物剂量： 120 mg*3, 二甲双胍二甲双胍 0.5 g*3, 格列苯脲格列苯脲 10 mg*3，安慰剂，安慰剂 Del Prato S et al. Diabetes Care 2003; 26 (7) 2075-20800.80.94.57.10.20.20.2002468所有病人所有病人病人病人 >64 years低血糖发生率低血糖发生率/100 /100 病人病人/ /月月那格列奈格列苯脲安慰剂 二甲双胍8/30/2024348/30/202435那格列奈那格列奈的代谢途径的代谢途径在肝脏中主要通过CYP 2C9酶系统进行代谢那格列奈那格列奈通过肾脏排泄,16% 以原药排泄,代谢产物的降糖效力比母体小3-6倍 .无明显临床可见的药物间相互作用无明显临床可见的药物间相互作用那格列奈在轻度肾脏和肝脏功能不全的患者中药代动力学无明显改变8/30/202436那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）Ø代谢途径：肾脏排泄85%，肠道排泄10%Ø半衰期：1.5小时Ø起效迅速,与受体的结合时间只有两秒，快速解离，作用短暂Ø达峰时间：1小时内Ø模拟生理胰岛素第一时相分泌Ø主要经P450 CYP2C9代谢Ø与血浆蛋白的结合大于98% ，组织蓄积少Ø低血糖反应少Ø常用剂量120mg8/30/202437胰岛素种类胰岛素种类Ø动物胰岛素动物胰岛素Ø人胰岛素人胰岛素Ø胰岛素类似物胰岛素类似物8/30/202438目前常用的人胰岛素制剂目前常用的人胰岛素制剂Ø基础基础Ø中效人胰岛素中效人胰岛素－例如诺－例如诺和灵和灵® NØ餐时餐时Ø短效人胰岛素短效人胰岛素－例如诺和－例如诺和灵灵® RØ预混制剂预混制剂 －例如诺和灵－例如诺和灵®30R、、50 R8/30/202439胰岛素类似物的分类胰岛素类似物的分类Ø速效胰岛素类似物：门冬胰岛素速效胰岛素类似物：门冬胰岛素Ø双相胰岛素类似物：诺和锐双相胰岛素类似物：诺和锐30Ø长效胰岛素类似物：甘精胰岛素长效胰岛素类似物：甘精胰岛素8/30/202440胰岛素的起始治疗Ø1型糖尿病患者Ø在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗Ø2型糖尿病患者Ø在生活方式和OHA联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗Ø一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白（HbA1c）仍大于7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。

口服降糖药可以保留Ø仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂8/30/202441Ø对新诊断的与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物Ø在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗8/30/202442胰岛素治疗对胰岛素治疗对胰岛素治疗对胰岛素治疗对2 2 2 2型糖尿病患者的积极作用型糖尿病患者的积极作用型糖尿病患者的积极作用型糖尿病患者的积极作用•矫正胰岛素不足矫正胰岛素不足•改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性•改善内源性胰岛素分泌改善内源性胰岛素分泌•抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出•降低葡萄糖对降低葡萄糖对B B- -细胞的毒性作用细胞的毒性作用8/30/202443胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用Ø基础胰岛素包括中效或长效胰岛素Ø是口服药物失效时OHA+胰岛素治疗的首选用药Ø使用方法：Ø继续OHA治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射Ø起始剂量为0.2 单位/公斤体重Ø根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，根据血糖的水平每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标Ø如白天血糖不达标，可改为每天多次注射8/30/202444理想的基础胰岛素Ø矩形作用谱，矩形作用谱，平稳平稳，无峰值；，无峰值；Ø长效，每日注射一次可提供长效，每日注射一次可提供24小时小时基础胰岛素；基础胰岛素；Ø作用重复性好；作用重复性好；Ø药效学与胰岛素泵的基础胰岛素补充相似。

药效学与胰岛素泵的基础胰岛素补充相似8/30/202445不同胰岛素的药效动力学时间（小时）时间（小时）特慢效胰岛素锌悬液特慢效胰岛素锌悬液4.03.02.01.0024201612840 0 4 8 12 16 20 24mg/kg/min mol/kg/minNPH胰岛素皮下注射胰岛素皮下注射Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.1型糖尿病型糖尿病n＝＝20甘精胰岛素甘精胰岛素胰岛素泵胰岛素泵持续皮下输注持续皮下输注8/30/202446每小时均值每小时均值皮下注射后的时间（小时）皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点观察期终点 葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg/min)Adapted from LantusAdapted from Lantus (insulin glargine) EMEA (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.Summary of Product Characteristics. 2002.30 01234560 02010来得时来得时 (n=20)NPH (n=20)• 有效降低有效降低A1c，，治疗达标治疗达标<7%• 低血糖发生率更低低血糖发生率更低• 平稳吸收，无峰值平稳吸收，无峰值• 一天注射一次，一天注射一次，24小时有效小时有效• 注射时间灵活、方便注射时间灵活、方便注射后提供平稳、无峰值，维持注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，小时的作用，模拟生理性基础胰岛素的分泌模拟生理性基础胰岛素的分泌来得时－－唯一提供来得时－－唯一提供2424小时无峰值的基础胰岛素小时无峰值的基础胰岛素8/30/202447来得时来得时®:简单的初次给药剂量方案简单的初次给药剂量方案原先口服降糖药原先口服降糖药原先原先NPH Qd原先原先NPH Bid预混胰岛素预混胰岛素起始剂量起始剂量10 IU/天天起始剂量同原先使用起始剂量同原先使用NPH起始剂量为原使用起始剂量为原使用NPH总量的总量的70%-80%按其中按其中NPH剂量及注射次数计算剂量及注射次数计算 Lepore M, et al. Diabetes, 2000,49:2142-2148 8/30/202448简单的阶梯式简单的阶梯式剂量调整方案，剂量调整方案，使患者更易达标使患者更易达标A1C<7%Yki-Jarvinen et al. Diabetes Care 24 No. 4, 20018/30/202449预混胰岛素的使用Ø使用对象：Ø在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗,但胰岛素促泌剂应停用Ø1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2-3次/天注射Ø使用方法：Ø起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6 U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前Ø根据空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3-5天调整一次，每次调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标8/30/202450指南建议的老年糖尿病管理策略指南建议的老年糖尿病管理策略8/30/202451Ø糖尿病患者低血糖：血糖值≤ 3.9mmol/LØ临床表现与血糖水平以及血糖的下降速度有关Ø交感神经兴奋症状(如心悸、焦虑、出汗、饥饿感、皮肤感觉异常等 )Ø中枢神经症状 ( 如神志改变、认知障碍、抽搐和昏迷 )Ø老年患者发生可表现为行为异常或其他非典型症状8/30/2024522 型糖尿病的三级预防Ø一级预防：预防2型糖尿病的发生Ø在一般人群中宣传 2 型糖尿病的防治知识Ø在重点人群中开展 2 型糖尿病筛查Ø二级预防：预防糖尿病并发症Ø尽早和尽可能地控制好患者的血糖，纠正血压、血脂紊乱、肥胖和吸烟等危险因素Ø三级预防：减少2型糖尿病并发症的加重和降低残废率和死亡率，改善2型糖尿病患者的生活质量8/30/2024538/30/202454。