持续稳定性考察管理规程.doc

第 1/ 8 页GMP 文 件持续稳定性考察一．持续稳定性考察的概念、内涵考察目的 在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化） ，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的要求考察对象 主要针对市售包装产品，但也需兼顾待包装产品考察时间检验频次持续稳定性考察的时间应涵盖药品有效期，取样时间参照长期稳定性考察取样时间间隔考察环境 贮存条件应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件考察批次 至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产考察项目 与稳定性考察项目相似，对质量标准中的重点项目进行考察，与质量标准的项目不完全一致 范围 适用于公司产品、新产品和合同加工产品的持续稳定性考察、由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察责任 质量部相关人员对其实施负责二．持续稳定性考察的程序（8 点）1.要求考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析通常情况下，每种规程、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当所没有生产。

2.稳定性考察计划质量保证部 QA 人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回3.稳定性考察方案应涵盖药品有效期，至少应包括以下内容：①每种规程、每种生产批量药品的考察年批次：②产品介绍，包含包装形 第 2/ 8 页GMP 文 件式及现有有效期；③相关的物理、化学、微生物的检验方法，可以考虑稳定性考察专属的检验方法；④检验方法依据；⑤合格标准；⑥试验间隔时间（测试时间点） ；推荐每年进行，至少在有效期的开始、中间和结束点进行； ⑦容器密封系统的描述；⑧贮存条件：市售包装，在温度 25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置 36 个月⑨检验项目，如检验项目少于成品质量标准所含的项目，应当说明理由。

4.持续稳定性考察的实施；5.持续稳定性考察样品留样量；6.持续稳定性考察样品储存环境；7.持续稳定性考察留样样品的保存期；8.稳定性考察阶段性报告及结论三．持续稳定性考察的内容（12 点）1.质量部设专人负责产品持续稳定性考察，对公司生产的每个品种的每个批号药品，按规定数量留样，填写留样登记台账（即留样样品观察记录） ，并及时做好持续稳定性考察记录2.产品持续稳定性考察的分类：⑴为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察；⑵为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察；⑶由其他原因引起公司产品和合同加工产品需要进行的稳定性考察3.产品稳定性考察样品批次的规定：⑴为公司新产品以及合同加工产品确定有效期与贮存运输条件提供科学数据所进行的稳定性考察，这种情况的稳定性考察需要连续试制的三批样品；⑵公司新产品和合同加工产品正常批量生产的最初三批产品应列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期⑶为监控公司产品以及合同加工产品在有效期内质量所进行的持续稳定性考察批次按产品不同品种、不同规格、不同内包装形式每年考察一批，除当年 第 3/ 8 页GMP 文 件没有生产外。

所考察批次采取随机抽取的方式⑷重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次4.持续稳定性考察样品留样量：⑴持续稳定性考察样品留样量，由质量部根据不同品种包装规格及检验用量的不同要求制定，不得随意变更⑵进行长期稳定性考察和有效期确定试验的产品，每批留样量至少为一次全检量的 10 倍量，每一品种至少留 3 批注射剂按一次全检量的 12～15 倍量留样⑶各种剂型品种持续稳定性考察留样量产品名称 规 格 持续稳定性考察留样量（盒）24 片×20 板/盒 224 片×1 板/盒 30新复方大青叶片24 片×2 板/盒 20复方丹参片 60 片×6 瓶/盒 324 片×20 板/盒 224 片×1 板/盒 30抗菌消炎片24 片×2 板/盒 20牛黄解毒片 24 片/板24 片×20 板/盒 2板蓝根颗粒 10g×20 袋/盒 4丹参注射液 2ml×10 支/盒 205.留样环境：⑴长期稳定性考察样品留样环境：长期稳定性考察留样样品的贮藏环境必须与法定标准中规定的贮藏条件一致，并经常保持清洁室内应有温湿度计，留样管理员每天（节假日除外）检查留样室的温湿度情况并作好记录⑵用于加速试验考察的留样样品须在恒温恒湿仪中进行。

6.持续稳定性考察的留样样品的存放： 第 4/ 8 页GMP 文 件⑴持续稳定性考察留样样品要专人专室保管，并按品种、规格、生产日期、产品批号分别排列整齐⑵每个留样柜内的品种、批号应有明显标志，并易于识别，不同品种或同一品种不同规格的样品应分别存放，不可存放于同一留样柜内，以便定期进行持续稳定性考察⑶加速试验的留样样品需在恒温恒湿仪中分类摆放⑷所有留样样品都是极为重要的实物档案，不得销售或随意取走，除留样观察外，不得动用7.持续稳定性考察留样样品的保存期：⑴对于进行持续稳定性考察的留样样品从留样日算，按稳定性试验考察方法定期复检和观察（一般观察期限为该产品有效期后 1 年） ，并作好详细的记录和报告⑵重点留样样品和长期稳定性试验、有效期确定试验的样品至少保存 5 年，可继续延长至产品质量发生变化为止⑶企业终止药品生产或关闭，应当将留样转交授权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时随时取得留样8. 持续稳定性考察留样样品考察期满后一个月，由留样管理员填写留样样品销毁记录，经质量管理部经理批准后，按期妥善处理（超过留样期限的样品每半年集中销毁一次） ，销毁时由 2 人（QA 主管、留样管理员）以上现场销毁，并填写留样样品销毁记录。

9．制定稳定性计划⑴质量保证部 QA 人员于每年年初依据本年度的生产计划制订年度稳定性试验计划，确定本年度将进行的和可能要增加进入稳定性试验程序的品种，并于每年年终对本年度公司的稳定性试验工作做出年度总结报告⑵对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药品监督管理部门报告；还应考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应实施召回10．建立稳定性试验方案⑴QA 应负责建立各个产品的稳定性试验方案，由质量保证部经理批准实施，在方案中应明确考察对象、考察项目、考察时间、考察条件等；同时注明样品 第 5/ 8 页GMP 文 件包装，要求所用材料和封装条件及厚度等与市场包装一致⑵考察对象与批次；⑶考察项目：依据《中国药典》2010 版二部中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》进行确定⑷具体考察方法见文件 01SA01042-0 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则11.持续稳定性考察阶段性报告及结论：⑴留样观察员根据所获得的持续稳定性考察试验全部数据资料，录入电脑EXCEL 分品种、规格进行趋势分析，并做成曲线。

⑵留样观察员应当作出考察的阶段性结论，每年撰写总结报告，报 QA 主管、质量部经理12.记录：产品持续稳定性考察年度计划；产品持续稳定性考察报告；长期稳定性考察试验记录；加速试验记录四．持续稳定性考察统计分析结果对制剂生产和质量管理的指导意义1．通过持续科学的考察试验和统计分析，可及早发现产品质量隐患． 制药企业采用科学的手段，持续对相关产品进行稳定性考察和趋势分析，可明确各指标的变化趋势，明确产品各项指标的动态符合程度，查明影响产品质量的主要因素． 2.有利于企业科学决策，保证产品质量． 企业应围绕影响因素，明确持续稳定性考察统计分析结果对制剂生产和质量管理的指导意义，采取相关的纠正预防措施，按规定验证、必要时提交修订申请，做出科学的决策． 综上所述，尽管药品在研发、注册过程中，已对药品质量进行相关研究，并进行影响因素、加速试验和长期留样试验等稳定性试验工作，确定了药品的包装形式、贮存条件、有效期． 但因为研发阶段的生产规模和生产批次有限，数据有限，作为药品生产企业，有必要和责任加强产品的持续稳定性考察，进一步明确产品质量变化影响因素，使质量管理人员对产品的动态水平和控制措施了如指掌，确保产品在有效期内的质量，促进企业质量控制的科学化，提升企业的市场竞争力。

五．GMP 相关规程第二百三十一条 持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化） ，并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求第二百三十二条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需 第 6/ 8 页GMP 文 件要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察 第二百三十三条持续稳定性考察应当有考察方案，结果应当有报告用于持续稳定性考察的设备（尤其是稳定性试验设备或设施）应当按照第七章和第五章的要求进行确认和维护 第二百三十四条 持续稳定性考察的时间应当涵盖药品有效期，考察方案应当至少包括以下内容： （一）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数； （二）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法； （三）检验方法依据； （四）合格标准； （五）容器密封系统的描述； （六）试验间隔时间（测试时间点） ； （七）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件） ； （八）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

第二百三十五条 考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察第二百三十七条 关键人员，尤其是质量受权人，应当了解持续稳定性考察的结果当持续稳定性考察不在待包装产品和成品的生产企业进行时，则相关各方之间应当有书面协议，且均应当保存持续稳定性考察的结果以供药品监督管理部门审查第二百三十八条 应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门 第二百三十九条 应当根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，撰写总结报告并保存应当定期审核总结报告持续稳定性考察报告产品名称 产品规格 第 7/ 8 页GMP 文 件标准依据 日 期概述（储存条件、时间、周期、检验项。