氯霉素制药工艺.doc

氯霉素的生产工艺第一节概述氯霉素（c hloramphenicol） 的 化 学 名 D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2- 二氯乙酰胺本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦熔点 149-153本品在甲醇乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶氯霉素(14-1)是广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的付能，长期应用可引起二重感染新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症*用约期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药氯霉素(14-1)发现于 1947 年，是人类认识的第一个含硝基的天然药物1948 年用于治疗斑疹伤寒及伤寒由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深人的研究，确定了结构，并根据其结构进行了人工合成及大规模工业生产氯霉素(14-1)的化学结构特点是分子中 C—1 和 C—2 是两个手性中心，因而它的光学异构体共有 4 种这 4 种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型 D—苏型(或称 1R，2R型，14-1)和 L—苏型(或称 1S，2S 型，14-2)；另外一对为 D-赤型（或称 1R，2S 型，14-3)和L—赤型(或称 1S，2R 型，14-4)。

未经拆分的苏型消旋体即为合霉素，抗菌活性为氯霉素(1)的一半．现已不用药典收载的本品为 D—苏型(1)，其他三种立体异构体均无疗效近年来，由于氯霉素(1)本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素(1)的临床应用受到一定的限制但是，由于氯霉素(14—1)的疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种本品的片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕构氯雷素混悬液、颗粒剂，琥珀氯霉素注射液等均收载在删年版的中华人民共和国药典(第二部)第二节 合成路线及其选择从氯霉素(1)的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C—1 及 c—3 上各有一个经基，c—2 上有一个二氯乙酰胺基基本骨架的构成可以有多种组合方式，但综合各方面因素考虑主要有下面两种：具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物因为氯霉素 (1)有两个手性碳原于，若合成方法不当，可能产生等量的 4 个立体异构体因此，从上述原料出发增加 2 个或 1 个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。

首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向要解决氯霉素(1)立体构型问题，应注意以下几点：(1)采用刚性结构的原料或中间体 具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体如使用反式—溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型2)利用空间位阻效应 如甘氨酸勺 1 分子对硝基苯甲醛反应生成 Schiff 碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体3)使用具有立体选择性的试剂 应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体碳基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性下面分别按照上述 2 种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素(1)的合成路线2.1 以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线2.1.1 对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线(1)对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，苯环上的硝基，C—1 上的经基，C—2 上的氨基也都具备至于 C—3 上的经基，过羧酸酯的还原得到合成路线如下：这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了 C—1 与 C—2 上所需的经基和氨基，而且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成 Schiff 碱(14—5)的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的碳基与缩合物的次甲基进行加成时形成的 2 个手性中心几乎全是苏型结构，经 D—酒石酸拆分得到单一异构体。

这条路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少我国曾经用过此法生产，由于合成方法中存在的实际问题，现在已经不再使用该方法此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题 (2)对硝基苯甲醛与己醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线对硝基苯甲醛与乙醛进行经羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基肉桂醇(14—6)出发经加成、环氧化、L—酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素(1)本路线的特点是使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成一次引入 2 个功能基(14—7)，而且最终产物为符合要求的苏型这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线2.1.2 以苯甲醛为起始原料的合成路线苯甲醛与乙醛反应后再经还原得到肉桂醇(14—8)，然后经下列过程制得氯霉（14—1)这条路线的特点是最后引入硝基．这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响使硝基利于进入对位这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高缺点是合成步骤较多，产生大量的中间体和副产物．如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对操作者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。

2.2 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线2.2.1 以乙苯为原料的合成路线 本法的缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难故与上述路线相比并没有显示多少优越性2.2.2 以苯乙烯为起始原料的合成路线（1）从苯乙烯出发经 α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线在氢氧化钠的甲醇溶液中，苯乙烯与氯气反应生成氯代甲醚化物(14—18)，经硝化反应后，用氨处理得到α-羟基对硝基苯乙胺(14—19)，再经酰化、氧化反应，得到乙酰胺基对硝基苯乙酮(14—13)，以后备步与对硝基苯乙酮路线相同这条合成路线的优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高若硝化反应采用连续化工艺，则收串高、耗酸少、生产过程安全缺点是胺化一步收率不够理想2）从苯乙烯出发制成 β—卤代苯乙烯经 Prins 反应的合成路线烯烃与醛(通常是甲醛)在酸的催化下生成 1，3—丙二醇及其衍生物的反应，称为Prins 反应，反应的结果不仅在碳链上增加一个碳原于，而且在 C—1 及 C—3 上各引入一个羧基其步骤如下： 综上氯霉素的合成中间体甚多可根据多方面的因素考虑选择合适的路线2.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程2.3.1 对硝基乙苯的制备2.3.1.1 工艺原理在生产上，乙苯的硝化采用浓硫酸与硝酸配成的混酸做硝化剂。

在硝化过程中，当局部的酸浓度偏低月有过星的水存在时．则硝基化合物生成后即刻能转变为其异构体亚硝酸酪，后者在反应温度升高时遇水分解成酚类在乙苯硝化制备对硝基乙苯的过程中，还生成二硝基乙苯酚，后者在高温下能迅速分解，如不事先除去，在蒸馏硝基乙苯的末期就会发生爆炸事故由于二硝基乙苯酚的盐在水中的溶解度不大，故在生产过程中必须注意保证把它全部洗去二硝基乙苯酚为柠檬黄色，其钠盐为桶黄色，可根据产物颜色的变化来确定是否完全洗净除去2.3.1.2 工艺过程在装有推进式搅拌的不锈钢混酸罐内，先加入 92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加人水，控制温度在 40—45℃之间加毕，降温至 35℃，继续加入 96％的硝酸，温度不超过 40℃加毕，冷至 20℃取样化验，要求配制的混酸中，硝酸含量约 32％，硫酸含量约 56％在安全问题上，需特别注意以下几点：①浓硝酸是强氧化剂，遇有纤维、木块等立即将其氧化，氧化产生的热量使硝酸激烈分解引起爆炸浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性，应注意防护⑦在配制混酸以及进行硝化反应时，因有大量稀释热或反应热放出，故中途不得停止搅拌及冷却如发生停电事故，应立即停止加酸⑦精馏完毕，不得在高温下解除真空放人空气，以免热的残渣(含多硝基化合物)氧化爆炸。

5.3.1.3 反应条件及影响因素(1)温度对反应的影响 作为一般规律，温度升高，反应速度加快，这对反应是有利的但在乙苯硝化反应中，若温度过高会升成大量副产物，严重时有发生爆炸的可能性乙苯的硝化为激烈的放热反应，温度控制不当，会产生二硝基化合物，并有利于酚类的生成 c所以在硝化过程中，要有良好的搅拌和冷却，及时把反应热除去，以控制一定的温度使反应正常进行2)配料比对反应的影响 为避免产牛二硝基乙苯，硝酸的用量不能过多，可接近理论量(乙苯与硝酸的摩尔比为 1：1.05)硫酸的脱水值(DVS 值)也不能过高(控制在 2．56，此值比苯的硝化的 DVS 值大，但比甲苯硝化的 DVS 值小)3)乙苯质量对反应的影响 应严格控制乙苯质量，乙苯的含量应高于 95％，其外观、水分等各项指标应符合质量标准乙苯中若水分过多，色泽不传，则使硝化反府速度变慢，而且产品中对位体含量降低，致使硝化收率下降2.3.2 对硝基苯乙酮的制备2.3.2.1 工艺原理由于次甲基比甲基易被氧化，因此对硝其乙苯分子中乙基在较缓和的条件下氧化时，次甲基转变为碳基而生成对硝基苯乙酮(14—10)；但是在激烈的条件下进行氧化，则生成对硝基苯甲酸。

这两个反应并不是截然分开的，在对硝基乙苯氧化过程中，注意控制反应条件，尽力减少对硝基苯甲酸的生成2.3.2.2 工艺过程将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钻及乙酸锰催化剂(内含载体碳酸钙如％) ，其量各为对硝基乙苯重量的十万分之五从塔底往塔内通进压缩空气，使塔内压力达0.49MPa，并调节尾气压力使达 2．9KPa 左右逐渐升温至 150℃以激发反应，反应开始后，随即发生连锁反应并放热这时适当地注反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在 135℃进行反应收集反应生成的水，并根据汽水分离器分出的冷凝水量判断反应进行的程度当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出反应物中含对硝基苯乙酮(14—10) 、对硝基苯甲酸、未反应的对硝基乙苯、微量过氧化物以及其他副产物等在对硝基苯乙酮(14—10)未析出之前，根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐然后充分冷却，使对硝基苯乙困 (14—10)尽量析出过滤，洗去对硝基苯甲酸钠盐后，干燥，便得对硝基苯乙酮(14—10)对硝基苯甲酸的钠盐溶液经酸化处理后，可得副产物对硝基苯甲酸分出对硝基苯乙酮后所得的油状液体仍含有未反应的对硝基乙苯。

用亚硫酸氢钠溶液分解除去过氧化物后，进行减压蒸馏，回收的对硝基乙苯可再用于氧化反应2.3.2.3 反应条件与影响因素(1)催化剂的作用大多数变价金属的盐类及其氧化物均有催化作用它们既能促进游离基的生成，从而加速对硝基乙苯过氧化物的生成速度；又能促进其的分解，得到所需的产物铜盐和铁盐对过氧化物的分解作用过于猛烈．以至会削弱连锁反应，故不宜采用，且反应中应注意防止微量铁的混入乙酸锰的催化作用较为缓和，氧化收率有明显提高，同时用碳酸钙作它的载体，可保护过氧化物不致分解过速，从而使反应乎稳地持续下去催化剂乙酸锰的应用，使对硝基苯乙酮的生产有了很大改观但是，随着生产的发展，发现乙酸锰也不是十分理想的催化剂主要问题是收率不够高，反应周期长目前已找到更好的催化剂硬脂酸钻在采用硬脂酸钻催化时，其最突出的优点是反应温度比用乙酸锰催化低 10℃，因而有利于安全生产此外．反应时间比以前减少。