肝衰--2011122

1、欢 迎,病理生理教研室 李淑琴,肝性脑病,(Hepatic encephalopathy),正常肝脏的大体标本和腹腔镜下的肝脏、胆囊,肝脏是人体内最大的腺体。 肝脏: 肝实质细胞（肝细胞） 肝非实质细胞 肝星形细胞(HSC) 窦内皮细胞(SEC) Kupffer细胞 肝脏相关淋巴细胞等,肝脏的正常生理功能: 1.代谢: 物质代谢和能量代谢 2.物质合成: 白蛋白、凝血因子等 3.分泌和排泄: 胆汁 4.解毒：药物、毒物和代谢废物 5.免疫功能：细胞和体液免疫功能,肝性脑病,(Hepatic encephalopathy),肝性脑病,概念、分类及分期 发病机制 诱因 防治原则,(Concept，etiology and classification),第一节 概念、分类及分期,由于急性或慢性肝功能不全引 起的、以中枢神经系统功能代谢障 碍为特征的、临床上表现为一系列 神经精神症状、最终出现肝性昏迷 的神经精神综合征。,(一) 肝性脑病概念,肝性脑病,内源性 肝性脑病,外源性 肝性脑病,(二)分类 (Classification),1.根据原因分,由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过

2、肝脏 时未经解毒即进入体循环。,内源性肝性脑病,多由慢性肝脏疾患引起， 毒性物质通过分流绕过肝脏， 未经解毒即进入体循环。,外源性肝性脑病,肝性脑病,急性 肝性脑病,慢性 肝性脑病,2.根据发生速度分,轻微性格、行为改变,(三)肝性脑病分期,1. 前驱期,扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis),睡眠障碍、行为失常,2. 昏迷前期,昏 睡、精 神 错 乱,3. 昏睡期,肝性昏迷 (hepatic coma),4. 昏迷期,氨中毒学说 假性神经递质学说 氨基酸失衡学说 -氨基丁酸学说,第二节 发病机制 (Mechanism),病理生理基础：肝功能衰竭和门-体静脉之间侧支循环形成和(或) 手术分流。,肝性脑病的发病机制,一、氨中毒学说 (ammonia intoxication),内容：在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织， 引起脑功能障碍。,一、氨中毒学说 (ammonia intoxication),1. 氨的正常代谢,血氨的来源和去路,血氨来源,2、肾脏产氨（肾小管上皮细胞分解谷胺酰胺

3、）,3、肌肉产氨（活动时腺苷酸分解）,进入血液,血氨,鸟氨酸循环,尿素,75%,随尿排出体外,25%渗入肠腔,肠道产氨,未吸收 aa,aa氧化酶,NH3,尿素,尿素酶,NH3,弥散入血,肾脏,肝脏,1 、肠道产氨,血氨的主要来源,尿素分解,食物蛋白分解,鸟氨酸循环,OCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS：氨基甲酰磷酸合成酶,血氨去路: 1、在肝脏经鸟氨酸循环合成尿素主要去路,血氨去路: 2、在脑、肝等组织，ATP供能的情况下，-酮戊二酸和氨生成谷氨酸，谷氨酸和氨生成谷氨酰胺。 3、肾脏是排氨的主要场所，除了排尿素外，在排酸的同时以NH4的形式排NH3。 4、血氨过高，肺脏呼出少量NH3 。,一、氨中毒学说 (ammonia intoxication),2. 血氨升高的原因 血氨清除不足 血氨生成增多,(1) 氨清除不足 主要原因,鸟氨酸循环障碍 门-体分流使肠内氨 不经鸟氨酸循环,氨清除不足,A、急慢性肝功能障碍,ATP供给不足,酶活性降低 底物缺乏,鸟氨酸循环障碍,尿素合成,血氨,B、建立侧枝循环的肝硬化病人、门-体静脉吻合术后病人,肠道的氨绕过肝，没进行尿素合成,直接进入,体循环,(

4、2)血氨生成增多,75%的氨来源于肠道,蛋白质,尿素, 肠道产氨增多, 肾脏产氨增多, 肌肉产氨增多,血氨生成增多, 肠道产氨增多, 肾脏产氨增多, 肌肉产氨增多,3.氨对脑组织的毒性作用 (intoxication effect of ammonia on brain tissue),(1) 干扰脑细胞的能量代谢,(2) 脑内神经递质发生改变,(3) 对神经细胞膜有抑制作用,(1) 干扰脑细胞的能量代谢,抑制丙酮酸脱羧酶活性 ATP产生减少 ATP消耗增加,丙酮酸脱羧酶, 抑制丙酮酸脱羧酶活性 ATP产生减少 ATP消耗增加,(2) 脑内神经递质的改变,兴奋性递质减少： 乙酰胆碱、谷氨酸,抑制性递质增多： 谷氨酰胺、 -氨基丁酸,晚期，氨抑制GABA转氨酶,GABA先少后多,(3) 氨对神经细胞膜的抑制作用,氨干扰细胞膜上钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 氨与钾离子有竞争作用，影响在细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。,1、限制蛋白质摄入, 减少氨及其他毒性物质的产生。,2、防止食管下段曲张静脉破裂出血。,3、口服抗菌素（新霉素）抑制肠道细菌

5、丛生。,4、口服乳果糖, 弱酸灌肠，保持肠道内酸性环境。,治疗:,二、假性神经递质学说,内容：肝性脑病的发生是由于假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。,二、假性神经递质学说,1. 假性神经递质的产生 (synthesis of false neurotransmitter),2.假性神经递质与肝性脑病 (false neurotransmitter and hepatic encephalopathy),单胺 氧化酶,分解 清除,1. 假性神经递质的产生,正常及假性神经递质的结构,苯乙醇胺和羟苯乙醇胺在化学结构上与正常递质（去甲肾上腺素和多巴胺）十分相似，但不能完成正常神经递质的功能(生理效应只有正常神经递质的1/501/10)。,假性神经递质 (false neurotransmitter)：,2.假性神经递质与肝性脑病 (false neurotransmitter and hepatic encephalopathy),大脑皮质兴奋性冲动减少,机体不保持清醒, 嗜睡,昏迷等,扑翼样震颤等,治疗：给予左旋多巴。,因为左

6、旋多巴是多巴胺和去甲肾上腺素的前体，易透过血脑屏障，在神经元处被脱羧形成多巴胺，进而转变成去甲肾上腺素。真性神经递质的增多，竞争性地取代假性神经递质，使正常神经传导恢复，患者可由昏迷转为清醒。,三、氨基酸失衡学说,1.血浆氨基酸失衡的表现 (manifestation of plasma amino acid imbalance),支链氨基酸(BCAA)减少 芳香族氨基酸(AAA)升高,支链氨基酸 （BCAA）：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 芳香族氨基酸（AAA）：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸,。,正常和肝昏迷时血浆支链和芳香氨基酸比值,支链,芳香,支链,芳香,门体分流,2.血浆氨基酸失衡的发生机制 (pathogenesis of plasma amino acid imbalance),肝功能障碍,激素 灭活减弱,血浆胰岛素,组织摄取和利用 支链氨基酸,血浆支链氨基酸,血浆胰高血糖素,机体分解代谢,芳香族氨基酸 释放入血,芳香族氨基酸,肝分解 能力,BCAA,AAA,比值 而失衡,3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病 (plasma amino acid imbalance and hepati

7、c encephalopathy),引起肝性脑病的机制:,正常情况下，BCAA和AAA通过血脑屏障时,由同一载体转运而进入脑组织。,肝功能受损时，血浆中BCAA 减少，AAA增多，进入脑组织AAA增多，使假性神经递质生成增多，取代真性神经递质作用，最终导致昏迷。,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧,-羟 化,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧,-羟 化,抑制,肝昏迷发生可能是由于假性神经递质取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。,治疗: 输入高支链氨基酸混合营养液，使AAA进入脑减少，假性神经递质生成减少，使机体保持意识清醒。,四 、-氨基丁酸（GABA）学说,谷氨酸,脱羧酶,GABA,肝功能受损,GABA 不被清除,血GABA,门-体分流,绕过肝脏直接进入体循环,通过通透性增高的血脑屏障,进入,中枢神经系统,与GABA受体结合,细胞外Cl内流,超级化状态,神经系统抑制,抑制性神经递质,正常,肝脏,清除,病理,GABA受体,突触后膜GABA氯离子复合体,综合学说,血氨增高,胰高血糖素 胰岛素,谷氨酰胺,GAB

8、A 转 氨酶活性,促进AAA 进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT 正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,第三节 肝性脑病的 诱发因素 (Precipitating factors of hepatic encephalopathy),曲张的食管 下端静脉破裂,血液中蛋白分解,氨产生增加,(一)消化道出血,常见的诱因,(二) 碱中毒,NH3,NH4+,H+,OH-,呼碱和代碱（低K+）,(三) 感染,感染,(四) 氮质血症,肝功能不全,(五) 其它 镇静药、麻醉药使用不当,第四节 防治的病理生理基础 (Pathophysiological base of prevention and treatment),严格限制蛋白质摄入量,防止食道下端静脉破裂出血,慎用镇静剂和麻醉剂,保持大便通畅,(一) 去除诱因,口服乳果糖控制肠道产氨,乳果糖,(二)降低血氨,(三) 促进正常神经递质功能恢复,左旋多巴,(四) 氨基酸治疗,矫正血浆氨基酸失衡,总 结,肝性脑病,定义：由于急性或慢性肝功能不全引起的、以中枢神经系统功能代谢障碍为特征的、临床上表现为一系列神经精神症状、最终出现肝性昏迷的神经精神综合征。,发生机制或学说,肝性脑病,神经递质,神经递质,氨中毒学说,假性神经递质学说,血浆氨基酸失衡学说,GABA学说,目前新观点,综合学说,Thanks,

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