糖尿病及降糖药09-10-23课件

1、糖尿病及其治疗药物进展,兰大药理室 2009-10-22,是一种以高血糖为共同特征的常见的内分泌代谢疾病，是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起的。主要临床症状为：多饮、多食、多尿、消瘦(三多一少)。,糖 尿 病,糖尿病患者人数最多的三个国家,糖 尿 病 人 数 （百万）,胰岛素对血糖的调节,血 糖,糖类物质是人类食物的主要成分，提供能量是糖类最主要的生理功能 。糖只有被消化成单糖（即葡萄糖）后才能在小肠被吸收 。 血糖是指血中的葡萄糖，正常情况下，血糖的水平相当恒定（3.896.11 mmol/L），这是进入和移出血液的葡萄糖平衡的结果 。葡萄糖耐量 体内唯一降低血糖的激素胰岛素。,胰 岛 素 的 化 学 结 构,基础和进餐时的胰岛素分泌模式,脂肪酸,葡萄糖,氨基酸,甘油三酯 脂肪组织,糖原 肝 脏,蛋白质 肌 肉,胰岛素对代谢的影响,促进 抑制,-S-S-,-S-S-,胰岛素,胰岛素受体,ATP IRS-1,ADP IRS-1磷酸化,转运,葡萄糖 载体,葡萄糖,胰岛素作用模式,生物效应,IRS：胰岛素受体底物,糖 尿 病 分 类,糖尿病分类（病因学1999）,1型糖尿

2、病：起病急、发展快 免疫介导 特发性 2型糖尿病：通常发病前伴有肥胖，症状较轻，对其病因和发病机制的了解不如1型深入。 胰岛素抵抗 & 胰岛素不足 任何类型的糖尿病都有可能在疾病的某一阶段需要使用胰岛素治疗，这种对胰岛素的需要不应成为糖尿病的分类基础。,糖尿病人的胰岛素分泌模式,时间 (分）,胰 岛 素,0,60,120,180,正常人 2型糖尿病 1型糖尿病,进食,1型和2型糖尿病的主要区别,1型 2型 所占比例 510 9095 病 因 自身免疫 遗传环境 发病年龄 年轻 成年发病 肥 胖 少见 多见 临床症状 明显 不明显 漏 诊 率 低 高 胰岛素分泌 明显减少 减少或相对增加 胰岛素作用 不变 明显减弱 酮症酸中毒 常见 少见,2型 糖 尿 病,中国2型糖尿病患病率与年龄和收入的关系,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,2534,3544,4554,5564,年龄（岁）,2500 RMB,2500-5000 RMB,5000 RMB,患 病 率 %,遗 传,环 境,2型糖尿病,2型糖尿病的发病机制,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,糖尿病基因 糖尿病相关基因,肥胖 饮

3、食 活动,年龄(岁),20 30 40 50 60,正常情况,胰岛素抵抗,GTT（葡萄糖耐量检测）实验,胰岛素抵抗与代谢综合征 Insulin Resistance & Metabolic Syndrome,T2MD,糖尿病并发症,糖尿病已成为发达国家第三大非传染病 糖尿病已成为世界范围内的第五大死因 与非糖尿病人群相比： 死亡率 高2-3倍 心脑血管疾病 高2-3倍 失明 高10倍 下肢溃疡及截肢 高20倍 在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人的25%，占西方国家终末期肾病的首位。 给个人和社会造成了巨大的经济损失。,糖尿病的危害,糖尿病并发症的分类,急 性 慢 性,大血管 微血管,酮症酸中毒 高渗性昏迷 感 染,冠心病 脑卒中 外周血管病,糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变,皮 肤 感 染,糖 尿 病 足,糖尿病并发症患病率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,糖尿病肾病,足损害,神经病变,坏疽,MAU,蛋白尿,心梗,脑卒中,糖尿病动物实验,糖尿病动物模型化学试剂诱发,四氧嘧啶（alloxan） 1. t1/2为1 min，静脉注射速度应快； 2. 注射后血

4、糖有3相性变化：2-3 h为初期高血糖，经6-12 h后进入低血糖期，动物可出现低血糖性休克，所以在注射时应备有Glu急救，24 h后为持续高血糖期，产生糖尿病。 链脲菌素（streptozotocin，STZ）,糖尿病动物模型自发性糖尿病动物,原发性瘦型糖尿病小鼠和原发性BB大鼠：类似于人的1型糖尿病。 KK小鼠：必须通过饲喂高能饲料，或给予金硫葡萄糖，或导入肥胖基因使动物出现肥胖时则出现伴高胰岛素血症的糖尿病。 Shr/N-cp大鼠：有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并与cp肥胖基因有相关性。类似于人2型糖尿病。 ob/ob小鼠，db/db小鼠，yellow obese小鼠,遗传性糖尿病动物模型（db小鼠、ob小鼠）,ob小鼠和db小鼠的联体实验,实验方法注意,若为刺激胰岛素分泌的降糖药，则不宜选用化学试剂诱发的高血糖动物模型，可用正常动物或自发性糖尿病动物的血清胰岛素测定。 糖水解酶抑制剂应进行淀粉或蔗糖等双糖的糖耐量实验,糖尿病的治疗,治疗目的,纠正代谢异常 消除症状，防治急、慢性并发症 防止长期高血糖引起的胰岛细胞损伤 恢复正常体重及体力, 维持正常社会活动,糖尿病治疗总策略,强调

5、早期、长期、综合、个体化的原则,宣传 教育,自我 监测,药物 治疗,体育 锻炼,饮食 治疗,糖尿病的药物治疗,糖尿病治疗药物研究进展,对于1型糖尿病：开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。 对于2型糖尿病：治疗应以增加机体对胰岛素的敏感性为主。传统的磺酰脲类和双胍类疗效有限，且无法阻止胰岛细胞的进一步坏死。现已有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。,1型糖尿病治疗进展,胰腺细胞或组织移植：局限性 基因治疗：主要的技术问题 重组人胰岛素原C肽： C肽的重要意义 胰岛素口服制剂的研究,口服胰岛素制剂的研究进展,包肠溶衣制剂 加酶抑制剂或保护剂 加入吸收促进剂 微球与毫微囊 脂质体 微乳,2型糖尿病治疗药物研究进展,胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 减少碳水化合物吸收的药物 醛糖还原酶抑制剂 其它,胰岛素分泌促进剂,磺酰脲类：格列美脲，优降糖，糖适平 非磺酰脲类：作用机制与磺酰脲类相似，但对细胞的结合部位不同。瑞格列奈、那格列奈 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物：百泌达（艾塞那肽、exenatide ）注射剂 。肠源性激素，前胰高血糖素原的片段。,细胞膜,氨基酸,葡萄糖,

6、磺酰脲类,+,-,ATP/ADP,cAMP,Ca2+,P,Ca2+,磷酸化,+,K+,K+,膜电位,胰岛素,磺酰脲类,要求患者有至少30%有功能的胰岛细胞组织； 小量开始，饭前半小时用药，适合于不胖的人； 单纯饮食治疗不能控制的轻、中度2型糖尿病；与胰岛素合用可增加胰岛素的疗效； 主要副作用为低血糖，少见皮肤过敏、胃肠道反应、粒细胞减少、肝功能损伤等。,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）,减少碳水化合物吸收的药物,-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇 可作为2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。 淀粉不溶素：普兰林肽 （pramlintide） 迄今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗型糖尿病的药物。可用作型和型糖尿病的辅助治疗，可与胰岛素合用，但不能取代胰岛素。 减慢胃肠排空及对营养物质的吸收，也可能是减少食物诱发胰高血糖素释放而调节血糖。,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类：曲格列酮 罗格列酮 吡格列酮 双胍类口服降糖药：二甲双胍 3肾上腺素能受体激动剂：BRL-35135A BAT-243 脂肪酸代谢干扰剂：依托莫司 SDZ-FOX-988 胰高血糖素受体阻断剂：

7、CP-99,711 NCC 92-1687均处于临床前研究阶段。,噻唑烷二酮类,作用机制未明，有人认为与该类药物可以抑制脂肪源性TNF-的产生有关；其作用的受体为PPAR-，可促进脂肪的增生分化但不改变整体脂肪含量，促进内脏脂肪向皮下转移，从而改善胰岛素抵抗及脂质代谢。 曲格列酮因其肝毒性已被很多国家停用；罗格列酮（文迪雅）和吡格列酮可引起心衰。,双 胍 类,抑制肝脏糖异生，促进外周组织对Glu的摄取和利用； 对有无胰岛细胞功能的糖尿病人均有降血糖作用，对正常人则无； 尤其适用于超重或肥胖的2型糖尿病患者； 还可降低血浆LDL-C和VLDL-C水平，可用来治疗动脉粥样硬化； 促进无氧糖酵解、易诱发乳酸性酸中毒。,3肾上腺素能受体激动剂,明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，增加脂肪组织对胰岛素的敏感性。 对动物模型效果肯定，但临床作用不确定，且可引起肌颤等副作用。,脂肪酸代谢干扰剂,FFA通过葡萄糖-脂肪酸循环抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，目前认为FFA是引起胰岛素抵抗的最主要非激素物质之一。脂肪分解的增强和长链脂肪酸氧化的加

8、剧可抑制葡萄糖的氧化、增加糖异生，从而使血糖升高。 该类药物为肉碱脂酰转移酶（CPT）抑制剂，可减少长链脂肪酸的氧化，增加葡萄糖利用，抑制糖异生，降低血糖。,醛糖还原酶抑制剂,托瑞司他、倚帕司他 SNK-860、zenarestat、zopolrestat 主要用于糖尿病并发的外周神经系统病变 该类许多药物体外试验活性很好，动物实验有效，但临床研究中往往缺乏活性。,其 它,iNOS抑制剂：氨基胍 阻止IL-1诱导的胰岛素分泌不足，减轻糖尿病引起的血管机能障碍； IGF-1（胰岛素样生长因子-1） 腺苷A1受体激动剂：SDZ-WAG-914 抑制脂肪分解，减少FFA释放，改善胰岛素敏感性； 胰岛素降解抑制剂：氯喹 减少胰岛素的代偿性分泌，并改善IR；,其 它,ACEI：卡托普利，治疗1型糖尿病引起的肾病； -受体阻断剂：扩血管增加骨骼肌的血流量，提高骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用； 二肽基肽酶（DPP-）抑制剂：西他列汀(sitagliptin) TNF- 拮抗剂 减肥药物：西布曲明、奥利司他等。,The end,糖尿病时除糖代谢异常外，还有蛋白质和脂肪代谢异常。久病可引起多系统损害，导致眼

9、、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒、高渗性昏迷等。 三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦) 血糖增高( 160mg/dl)尿糖阳性渗透性利尿 多尿、多饮。 糖利用下降、蛋白分解增多、脂肪分解增多，疲乏无力、体重减轻，为补偿损失的糖份，维持机体活动，患者常易饥、多食消瘦、多食。,1型糖尿病,1、免疫介导糖尿病：由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。标志有：胰岛细胞自身抗体、胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体、酪氨酸磷酸酶自身抗体。这些患者容易伴发其他类型的自身免疫病。 2、特发型糖尿病：该型患者有1型糖尿病的表现而无明显的病因学发现，呈现不同程度的胰岛素缺乏，频发酮症酸中毒，但始终没有自身免疫反应的证据。该类患者很少，主要来自非洲或亚洲的某些种族。,2型糖尿病,有胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷的患者，这些患者在疾病的初期或甚至终身，其生存不需要依赖胰岛素治疗。病因学未完全明了，但患者不发生胰岛B细胞的自身免疫性损伤，多数患者为肥胖者，有些虽以传统方法衡量不能定义为肥胖，但可能存在脂肪的分布异常。很少发生自发性酮症酸中毒，但应激可诱发。由于高血糖发展缓慢，多年未能诊断为糖尿病，但有发生血管病变的危险性，这些患者血浆胰岛素水平正常或升高。通过减重或药物治疗可改善胰岛

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