病原14.病毒学总论

1、第二十二章,病毒学总论,3000BC，埃及孟非思壁画中长老患小儿麻痹症。,病毒（virus）的概念,是一种体积小，结构简单，只有一种类型的核酸（RNA或DNA），只能在活的、敏感细胞内以复制方式增殖的非细胞型微生物。,病毒与原核细胞型微生物的主要区别,病毒的基本特点,形体微小、结构简单、非细胞结构，可通过除菌滤器，电子显微镜下观察； 只含一种核酸（DNA或RNA） 专性细胞内寄生 以复制方式增殖 一般对抗生素不敏感，对干扰素敏感,病毒引起疾病的特点,传播性 病死率 持续感染 肿瘤的形成关系,亚病毒,概念：是一些比病毒更小更简单的传染因子。 常见种类：1.类病毒 2.朊病毒,1.类病毒,很小，杆状 RNA 分子 无衣壳或包膜 在核内增殖，严格细胞内寄生 多与植物疾病相关,2. 朊粒,概念：具有感染性的蛋白质因子。 有关疾病：人类慢性退化性功能紊乱病,第一节 病毒的基本性状,一、病毒大小与形态 完整的病毒颗粒，有典型的形态结构，有感染性。 测量单位为纳米（nm,为1/1000m） 150nm 大型病毒（最大300 nm）,微生物的大小比较,葡萄球菌 (1000nm）,牛痘病毒 300250

2、nm,A,B,C,D,E,F,G,立克次体 450nm,衣原体 390nm,A、大肠杆菌噬菌体 ( 65 95nm ),B、腺病毒 (70nm ),C、脊髓灰质炎病毒 (30nm ),D、乙脑病毒 ( 40nm ),E、蛋白分子 (10nm ),F、流感病毒 ( 100nm ),G、烟草花叶病毒,病毒的形态,病毒颗粒的形状大致可分为三种类型 。 1、球型病毒颗粒； 2、杆状病毒颗粒等； 3、蝌蚪型病毒颗粒 。 多数病毒呈球形或近似球形，杆状，丝状，少数可为子弹状、砖块状，噬菌体可呈蝌蚪状。,病毒的形态,病毒的形态,二.病毒结构化学组成功能,（一）病毒的结构 核酸构成核心 蛋白质组成衣壳 核心与衣壳共同组成核衣壳(裸露病毒) 有些病毒在核衣壳外有一层包膜（包膜病毒）,核心 壳粒 衣壳 包膜 刺突,病毒基本结构模式图,核心： 核酸 基因组 决定病毒遗传、变异和复制 衣壳： 蛋白质壳粒 衣壳 保护、介导感染、抗原性 包膜： 脂类、蛋白质、糖包膜，包膜子粒（刺突） 保 护、介导感染、抗原性,病毒体结构模式图,壳粒,衣壳,核心（核酸）,核衣壳 (裸露病毒),包膜,包膜病毒,包膜子粒,病毒的衣壳,

3、由于构成衣壳的壳粒数目和排列方式不同，病毒结构出现不同的对称形式： 1.二十面立体对称型 2.螺旋对称型 3.复合对称型,衣壳的对称结构型,1.二十面立体对称型,RNA,壳粒,2.螺旋对称型,3.复合对称型,包 膜,概念：是某些病毒包在核衣壳外的一层含脂蛋白的外膜。 剌突或包膜子粒：包膜中镶嵌的糖蛋白，具有病毒特异性。表面呈棘状突起。能选择性地与宿主细胞受体结合，导致感染。 有包膜病毒对脂溶剂和其他有机溶剂敏感，失去包膜后便丧失了感染性。,包膜病毒,裸病毒,Cubic,Helical,（二）病毒的化学组成与功能,基本组成：核酸和蛋白质。 包膜病毒和某些无包膜病毒还含有脂类和糖类。 有的病毒含有聚胺类化合物，无机阳离子等。,1. 病毒核酸及功能,# 多样性： 核酸种类：DNA/RNA; 形态分类：线形/环形；单/双；+/-；节段； 开放读码框 (ORF)间可有基因重叠。,不分节段（Polio病毒） +RNA-V 分节段（RNA肿瘤病毒） ssRNA 不分节段（副粘病毒） RNA-V - RNA-V 分节段（正粘病毒） dsRNA-RNA-V-分节段（呼肠病毒） ssDNA-+DNA(AA

4、V) DNA-V dsDNA-DNA (HSV),核酸的功能,遗传物质：复制与变异 感染性核酸 检测的物质基础 研究生命物质的模型 分子生物学工具,2.病毒蛋白质及功能,分类：结构蛋白：衣壳、基质或包膜等。 非结构蛋白：调节蛋白、酶类等。 功能：结构蛋白：衣壳保护作用；免疫原性； 受体的配体；细胞毒性。 非结构蛋白：复制有关酶类；致病有关酶； 调节蛋白等。可作检测的靶点。,3.病毒的脂类及功能,许多病毒的包膜内存在有脂类化合物，如磷脂、脂肪酸、甘油三酸脂和胆固醇等。 这些脂类几乎都是由病毒粒子在细胞内成熟，在细胞膜处以葡生方式释放，直接从寄主细胞膜上得到。 病毒脂类存在与病毒的吸附和侵入有关。,4.病毒的糖类及功能,除病毒的核酸中所含戊糖外，有的病毒还含有少量的碳水化合物，为核糖或脱氧核糖和磷酸组成的核酸骨架。 有包膜病毒中碳水化合物以寡糖侧链的形式与蛋白质结合形成包膜糖蛋白。与病毒某些特殊功能及抗原的特异性有关。,第二节 病毒的增殖,病毒体在细胞外是处于静止状态，基本上与无生命的物质相似，当病毒进入活细胞后便发挥其生物活性。 由于病毒缺少完整的酶系统、合成自身成份的原料和能量，也没有

5、核糖体，因此决定了它的专性寄生性。,一.病毒的增殖过程,增殖的条件：活的敏感细胞 增殖的方式：复制 病毒复制周期：病毒基因为模板，籍DNA多聚酶或RNA多聚酶等，使细胞转为复制病毒的基因组，转录、翻译出相应的病毒蛋白，最终释放出子代病毒。,吸附 穿入 脱壳 生物合成 组装成熟与释放,病毒复制的过程,接触结合特异性吸附（病毒配体位点与细胞膜特异受体结合） 穿入,（一）吸附和穿入,融合-有包膜病毒 胞饮-无包膜病毒,（二）脱壳,概念：病毒脱去蛋白质衣壳使基因组核酸裸露的过程，病毒体失去了完整性。 隐蔽期：从脱壳到出现新的感染病毒之间叫“隐蔽期”。 方式： 1. 溶酶体酶降解而去除。 2. 在吸附穿入细胞的过程中病毒的RNA释放到胞浆中。 3. 病毒进入胞浆中后，合成病毒脱壳酶，完成脱壳。,（三）生物合成,DNA病毒与RNA病毒在复制的生化方面有区别，但复制的结果都是合成核酸分子和蛋白质衣壳，然后装配成新的有感染性的病毒。 一个复制周期大约需68小时。,隐蔽期 6大类型：双链DNA病毒 单链DNA病毒 单正链RNA病毒 单负链RNA病毒 双链RNA病毒 逆转录病毒 区域：DNA病毒 核内（除

6、痘病毒） RNA病毒 胞质（除流感病毒及 部分副粘毒）,（三）生物合成,（1）双股DNA病毒的复制,多数DNA病毒为双股DNA。 按遗传中心法则进行：DNA - RNA -蛋白质 过程：双股DNA病毒侵入宿主细胞后，以病毒DNA为模板在RNA聚合酶作用下，转录出病毒mRNA，然后转移到胞浆核糖体上，翻译出早期蛋白质即合成复制病毒DNA所需的酶。在此酶的作用下以亲代DNA为模板，按核酸半保留形式复制大量子代双股DNA。再以子代DNA为模板，转录出病毒晚期mRNA，并翻译出病毒的大量晚期蛋白，即为结构蛋白。,转录,翻译,病毒的复制过程,（2）单股RNA病毒的复制,RNA病毒核酸多为单股，病毒全部遗传信息均含在RNA中。 根据病毒核酸的极性，将RNA病毒分为二组： 病毒RNA的硷基序列与mRNA完全相同者，称为正链RNA病毒。这种病毒RNA可直接起病毒mRNA的作用，附着到宿主细胞核糖体上，翻译出病毒蛋白。 病毒RNA硷基序列与mRNA互补者，称为负链RNA病毒。负链RNA病毒的颗粒中含有依赖RNA的RNA多聚酶，可催化合成互补链，成为病毒mRNA，翻译病毒蛋白。,正链RNA病毒的复制,以脊

7、髓灰质炎病毒为例，侵入的RNA直接附着于宿主细胞核糖体上，翻译出大分子蛋白，并迅速被蛋白水解酶降解为结构蛋白和非结构蛋白，如依赖RNA的RNA聚合酶。在这种酶的作用下，以亲代RNA为模板形成一双链结构，称“复制型”。再从互补负链复制出多股子代正链RNA，这种由一条完整的负链和正在生长中的多股正链组成的结构称“复制中间体”。 新的子代RNA分子在复制环中有三种功能：（1）为进一步合成复制型起模板作用；（2）继续起mRNA作用；（3）构成感染性病毒RNA。,病毒的复制过程,负链RNA病毒的复制,流感病毒、副流感病毒、狂犬病毒和腮腺炎病毒等有包膜病毒属于这一范畴。 病毒体中含有RNA的RNA聚合酶，从侵入链转录出mRNA，翻译出病毒结构蛋白和酶，同时又可做为模板，在依赖RNA的RNA聚合酶作用下合成子代负链RNA。,（3）逆转录病毒的复制,病毒体含有单股正链RNA、依赖RNA的DNA多聚酶（逆转录酶）和 tRNA。 其复制过程分二个阶段： 第一阶段，病毒核酸进入胞浆后，以RNA为模板，在依赖RNA的DNA多聚酶和tRNA引物的作用下，合成负链DNA（即RNA：DNA），正链RNA被降解，进而

8、以负链DNA为模板形成双股DNA（即DNA：DNA），转入细胞核内，整合在宿主DNA中，成为前病毒。 第二阶段，前病毒DNA转录出病毒mRNA，翻译出病毒蛋白质。同样从前病毒DNA转录出病毒RNA，在胞浆内装配，以出芽方式释放。 被感染的细胞仍持续分裂将前病毒传递至子代细胞。,（四）组装成熟与释放,概念： 装配：新合成的病毒核酸和病毒结构蛋白在感染细胞内组合成病毒颗粒的过程称为装配。 释放：病毒颗粒从细胞内转移到细胞外的过程为释放。 装配的位置： 大多数DNA病毒，在核内复制DNA，在胞浆内合成蛋白质，转入核内装配成熟。而痘苗病毒其全部成份及装配均在胞浆内完成。 RNA病毒多在胞浆内复制核酸，合成蛋白及装配。 感染后6个小时，一个细胞可产生多达10000个病毒颗粒。,病毒装配成熟后释放的方式,1.破胞：宿主细胞裂解，病毒释放到周围环境中，见于无包膜病毒，如腺病毒、脊髓灰质炎病毒等； 2.出芽：以出芽的方式释放，见于有包膜病毒，如疱疹病毒在核膜上获得包膜，流感病毒在细胞膜上获得包膜而成熟，然后以出芽方式释放出成熟病毒。 3.细胞间桥或细胞融合：在邻近的细胞间传播。 4.整合：常见于致癌病

9、毒,二.病毒的异常增殖,（一）缺陷病毒 缺陷病毒：基因组不完整的病毒体。缺陷病毒不能复制，但却能干扰同种成熟病毒体进入细胞，又称为缺陷干扰颗粒。 辅助病毒：能为缺陷病毒提供所需因子的病毒。 （二）顿挫感染 细胞条件不合适，病毒能进入细胞但不能复制的感染过程。,三.病毒复制与细胞凋亡,病毒感染是调节细胞凋亡的重要因素,病毒感染后不仅可通过自身基因的表达激活或抑制细胞凋亡的发生,也可与细胞凋亡调节基因一起共同参与凋亡的调控。 病毒感染诱导宿主细胞凋亡的机制 1.刺激细胞产生IFN、肿瘤抑制蛋白p53 等物质：IFN可诱导蛋白激酶R （PKR）的合成，增强PKR的活性，活化 Fas的基因表达。p53使细胞周期停滞在G1期，诱导细胞凋亡。 2.控制了细胞的信号调控系统：使细胞的信号调控系统紊乱，易使细胞发生凋亡。 3.产生特异蛋白：直接诱导细胞凋亡。,第三节 病毒的遗传与变异,一.病毒基因组的特点 二.病毒变异的机制 三.病毒变异的实际意义,病毒的遗传与变异基本概念,病毒的遗传：是病毒在复制过程中，其子代保持与亲代病毒性状的相对稳定性，且代代相传，使其毒种得以保存。 病毒的变异：是病毒在复制过程中，出现某些性状的改变。 病毒的变异的机制： 1.遗传性变异：核酸发生改变，可遗传。 2.非遗传性变异：核酸未发生改变，不遗传。,一.病毒基因组的特点,1.结构简单：与细菌或真核细胞相比，病毒的基因组很小约3-10基因，但不同的病毒间其基因组相差大。 2.形式多样：DNA/RNA; 单链/双链;闭环/线性分子;节段性/连续。 3.非编码区少：病毒基因组的大部分是用来编码蛋白质的，只有非常小的一份不被翻译，这与真核细胞DNA的冗余现象不同。 4.可插入外源性基因：导入病毒的外源性基因如是真核细胞的基因，则可产生目的基因产物。 5.易

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