前列腺癌讲课1.0课件

1、前列腺癌内分泌治疗再思考,河南省人民医院泌尿外科 张士龙,仅供医疗专业人士参考 审批编号438.818.022 有效期至2017/07/15,内容概要,前列腺癌内分泌治疗发展史,晚期前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌内分泌治疗再思考,内分泌治疗在前列腺癌治疗中的位置,定义：任何剥夺雄激素和抑制雄激素活性的治疗 途径： 去势：剥夺或抑制睾丸产生雄激素的功能，包括手术或药物去势(LHRH-A)； 阻断雄激素与受体结合,2014版中国前列腺癌诊疗指南,1941年， Huggins和Hodges发现了手术去势可延缓转移性前列腺癌进展，首次证实剥夺雄激素对前列腺癌的疗效，奠定了前列腺癌内分泌治疗的基础,前列腺癌内分泌治疗再思考,目前前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一， 被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。,前列腺癌内分泌治疗适应症,转移性前列腺癌，包括N1和M1期(MAB)。 局限早期或局部进展前列腺癌，无法行根治性前列腺切除术或放射治疗(去势或MAB、间歇内分泌治疗） 根治性前列腺切除术或根治性放疗前的新辅助内分泌治疗(去势或MAB) 配合放射治疗的辅助内分泌治疗(去势或最大限度

2、雄激素阻断) 治愈性治疗后局部复发但无法再行局部治疗（去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗） 治愈性治疗后远处转移（去势，最大限度雄激素阻断，间歇内分泌治疗） 去势抵抗期的雄激素持续抑制（去势，雄激素合成抑制剂）,2014版中国前列腺癌诊疗指南,前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌内分泌治疗历史,前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生出版社 2014年. 癌症进展杂志 2009; 7(3):278-287.,地位 70多年的历史，开创恶性实体肿瘤内分泌治疗的先河。 内分泌治疗是前列腺癌各种治疗方法中可重复性最好、使用时间最长并且沿用至今的治疗方法。 目的 抑制睾丸雄激素的合成 抑制肾上腺雄激素的合成 抑制睾酮转化为双氢睾酮 阻断雄激素与其受体的结合 方法：去势、抗雄、CAB,前列腺癌内分泌治疗再思考,一、手术去势,前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生出版社 2014年. 癌症进展杂志 2009; 7(3):278-287.,前列腺癌内分泌治疗再思考,二、药物去势,VACURG 1=美国退伍军人管理局泌尿外科协作组 癌症进展杂志 2009; 7(3):278-287.

3、,1960s- 1970s1,人工合成雌激素广泛应用，代表：己烯雌酚 VACURG1：己烯雌酚与手术疗效相当 VACURG2：即使每天口服1mg，仍可出现心血管毒性,19711,Schally & Guillemin 人类首次从猪和羊下丘脑中提取到GnRH,19771,Schally & Guillemin获得 诺贝尔生理学与医学奖,1980s1,LHRHa研制成功,LHRH-ant应用于临床,2000s,前列腺癌内分泌治疗再思考,GnRHa研发过程中的重要事件,1.前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生出版社 2014年. 2. AstraZeneca Data on file. GnRHa=促性腺激素释放激素,前列腺癌内分泌治疗再思考,药物去势治疗已经成为各大指南推荐首选,Mottet N, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2015. 前列腺癌诊断治疗指南 2014年版. 人民卫生出版社 2014年. NCCN Clinical Practice Guidelines

4、 in Oncology(NCCN Guidelines) Prostate Cancer Version 2. 2016.,前列腺癌内分泌治疗再思考,内容概要,前列腺癌内分泌治疗历史,晚期前列腺癌去势治疗思考,手术？,药物？,前列腺癌内分泌治疗再思考,RIA=Radioimmunoassay, 放射免疫法 CL=chemiluminescence, 化学荧光法 NR=not reported, 未报道 Novara G, et al. Urol Int 2009;82:249-255.,前列腺癌患者接受手术去势后中位睾酮水平 传统观点认为手术去势后睾酮水平更低,前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平 (1) 与手术去势后基本相似,Novara G, et al. Urol Int 2009; 82(3):249-255.,前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌患者接受药物去势后睾酮水平 (2) 与手术去势后基本相似,Novara G, et al. Urol Int 2009; 82(3):249-255.,前列腺癌内分泌治疗再思考,尽管前列腺癌患者的生存期由于早期

5、检测和治疗进步而得到延长，但前列腺癌相关症状以及治疗相关副反应与患者健康相关的生活质量(HRQOL)显著相关1 在临床研究和临床实践中，患者自述结果(PROS)，包括HRQOL已经变得越来越重要1 在当今肿瘤治疗时代，生活质量作为获益/风险与延长生命的重要组成部分，已经成为治疗的关键终点，同样，患者的精神状态也逐渐变得越来越重要2,生活质量在前列腺癌治疗中的重要性,1.Chang YJ, et al. Health Qual Life Outcomes 2012; 10(1):96. 2. Cassileth BR, et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-330.,前列腺癌内分泌治疗再思考,手术去势治疗不良影响(castration),手术去势 手术去势主要的不良反应： 对患者的心理影响 治疗中无法灵活调节方案等问题 少数患者对内分泌治疗无效 药物去势 人工合成的黄体生成素释放激素类似物(LHRH-a)（如戈舍瑞林goserelin，曲普瑞林triptorelin等）是目前雄激素剥夺治疗的主要方法,因此一般应该首先考虑药物去势,中国前列

6、腺癌诊断治疗指南 2014.,前列腺癌内分泌治疗再思考,药物去势的注意事项(castration),药物去势 药物去势的特点： 注射LHRH-a后，1周内达到最高点（睾酮一过性升高）； 之后逐渐下降，3-4周达到去势水平； 极少数患者对激素治疗不敏感，睾酮达不到去势水平 药物去势注意事项： 初次注射LHRH-a后，睾酮出现一过性升高可导致病情加剧，因此注射前2周或当日应用抗雄激素治疗至注射后2周； 已有骨转移脊髓压迫的患者，用慎用LHRH-a，可选择手术去势；,中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.,前列腺癌内分泌治疗再思考,Cassileth研究： 比较诺雷得与手术去势对生活质量/精神状态影响,Cassileth BR, et al. Quality of Life Research 1992; 1:323-330.,前列腺癌内分泌治疗再思考,思考一：前列腺癌患者的内分泌治疗策略,单纯去势？ 去势+抗雄联合内分泌治疗 (CAB/MAB)?,前列腺癌内分泌治疗再思考,NCCN指南2016：荟萃分析提示比卡鲁胺 联合去势治疗改善总生存5%-20%,NCCN Clinical Practic

7、e Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Prostate Cancer Version 2. 2016.,前列腺癌内分泌治疗再思考,EAU指南2016：荟萃分析提示比卡鲁胺 联合去势治疗改善总生存5%,Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2016.,荟萃分析提示比卡鲁胺联合去势治疗 改善总生存5%,前列腺癌内分泌治疗再思考,支持MAB观点数据 PCTCG荟萃分析证实:联合抗雄有生存优势,PCTCG, 前列腺癌试验者协作组 PCTCG. Lancet 2000; 355:149198.,前列腺癌内分泌治疗再思考,Klotz, et al. BJU Int. 2004;93:1177-1182.,支持MAB观点数据 PCTCG荟萃分析的再分析,2004年，Klotz 等重新评价联合抗雄激素治疗晚期前列腺癌的意义,指出含非甾体抗雄激素类联合治疗与单纯去势治疗表现出生存优势， 但需平衡药物副作用和病人生活质量的关系。,比卡鲁胺+去势 与氟他胺+去势,氟他胺+去

8、势与 单纯氟他胺,比卡鲁胺+去势 与单纯卡比鲁胺,含比卡鲁胺(50mg/天)的联合治疗使死亡率降低20%左右,前列腺癌内分泌治疗再思考,支持MAB观点数据 日本研究,Akaza H, et al. Cancer 2009;115:3437-45.,前列腺癌内分泌治疗再思考,支持MAB观点数据 中国研究 研究设计,时间：1996年1月-2004年12月 地点：华西医院 中位随访：40(2-99)个月,Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.,前列腺癌内分泌治疗再思考,支持MAB观点数据：中国研究 全雄阻断治疗显著延长无进展生存期6个月,Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.,前列腺癌内分泌治疗再思考,思考二：前列腺癌患者的内分泌治疗策略,连续内分泌治疗？ 间歇内分泌治疗？,前列腺癌内分泌治疗再思考,2016NCCN指南推荐： 前列腺癌内分泌治疗的流程,NCCN Clinical Practice Guidelines in On

9、cology (NCCN Guidelines) Prostate Cancer Version 2. 2016.,前列腺癌内分泌治疗再思考,机制：在雄激素缺如或低水平的情况下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长肿瘤进展到激素依赖的时间。 优点：提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势 ，提高生活质量（性欲回复等） 适应症：局限性前列腺癌，无法行根治性手术或放疗；转移前列腺癌；根治术后切缘阳性；局部晚期患者（）；根治术或局部放疗后复发；对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一段时间后将到达停药标准 治疗模式：多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-a) 停药标准：国内标准=.持续个月后,2014CUA指南：间歇内分泌治疗 (intermittent hormonal therapy, IHT),中国前列腺癌诊断治疗指南 2014.,前列腺癌内分泌治疗再思考,前列腺癌内分泌治疗疗效：连续 vs. 间歇？,1. Hussain M, et al. 2012 ASCO Abstract 4. 2. Crook JM, et al. N Engl J Med 2012; 367:895-903.,2012年之后，两项大样本量的随机对照多中心研究,前列腺癌内分泌治疗再思考,比较激素敏感型转移性前列腺癌患者间歇与连续抗雄 治疗一项全球III期研究SWOG 9346 (INT-0162)结果,Hussain M, et al. 2012 ASCO Abstract 4. Hussain M, et al. N Engl J Med 2013; 368:1314-1325.,前列腺癌内分泌治疗再思考,SWOG 9346：间歇组差于连续组： 中位生存(5.1年 vs 5.8年),Hussain M, et al. 2012 ASCO Abstract 4. Hussain M, et al. N Engl J Med 2013; 368:1314-1325.,前列腺癌内分泌治疗再思考,广泛性疾病患者中连续治疗较间歇治疗 中位生存短0.5年 (4.4年 vs 4.9年),广泛性疾病：肿瘤转移累

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