《药理学》解热镇痛抗炎药课件

1、第十八章 解热镇痛抗炎药,【目的要求】 1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用机制与分类，阿司匹林的体内过程、作用、临床应用与不良反应，对乙酰氨基酚的药理作用与临床应用； 2.熟悉布洛芬、吲哚美辛、保泰松、吡罗昔康的作用与应用； 3.熟悉抗痛风药的分类、作用特点与应用。,Brief descriptions 解热镇痛抗炎药：是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。 Developing procedures： 1829年，Lerous从柳树皮中提取一种糖苷类解热物质； 1875年，水杨酸第一次用于治疗风湿病； 1893年，合成乙酰水杨酸 1899年，以阿司匹林名称用于临床； 20世纪60年代，消炎痛等进入临床, NSAIDs：本章所属的这些解热镇痛抗炎药虽然化学结构不同，但有共同的作用基础抑制PG合成，为了与肾上腺糖皮质激素类抗炎药区别，将这类药物统称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)。,药理作用 1.解热作用(heat loss) 与氯丙嗪有何不同点 体温调节中枢：下丘脑 发热机制：病原体及其毒素

2、刺激中性粒细胞释放内热原（pyrogen:IL1、TNF）下丘脑前部合成、释放PG体温调节中枢调定点提高至37以上产热、散热体温。, 解热镇痛药抑制PG合成酶（环加氧酶）PG合成 散热体温调定点恢复正常水平。(体温是否低于正常?) 特点：对正常人体温无影响。 临床用药降温注意的问题.,2.Analgesic effect（与“镇痛药”对比） 中度慢性钝痛（炎性）有效，而对急性锐痛和剧痛无效(why?)； 无成瘾性；（非处方药） 不抑制呼吸； 作用部位在外周； 抑制PG合成产生作用。 炎症疼痛：组织损伤或炎症释放致痛物质（缓激肽、组胺、5-HT、PG）痛觉感受器 疼痛；, PG作用：直接致痛；放大疼痛-神经调质(neuromodulator)作用； 药物抑制PG合成，提高痛阈。 3.Anti-inflammatory effects 炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍； 致炎物质：缓激肽、PG。 药物作用特点 ：控制症状，不能根治。, NSAIDs抗炎的作用机制： 致炎物质PG是参与炎症反应的重要活性物质，抑制PG的合成具有抗炎作用。 NSAIDs可抑制环氧酶的活性，使PG的合成减少

3、。 环氧酶（COX）有2个亚型，即COX1和COX2，且2个亚型的存在部位和功能不同。,表20-2 NSAIDs对COX-1 与COX-2的IC50 (g)及COX-2/COX-1比值 药物 COX- 1 COX-2 COX-2/ COX- 1 吡罗昔康 0.0015 0.906 600 阿司匹林 1.6 277 173 吲哚美辛 0.028 1.68 60 布洛芬 4.8 72.8 15.16 美洛昔康 0.214 0.171 0.8 双氯酚酸 1.57 1.1 0.7 萘普生 9.5 5.6 0.58 尼美舒利 10 0.07 0.007,表20-3 NSAIDs的分类 化学分类 代表药物 苯胺类 对乙酰氨基酚 吡唑酮类 保泰松 甲酸类 阿司匹林 乙酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛 茚乙酸类 舒林酸 萘乙酸类 萘丁美酮 邻氨苯乙酸类 双氯酚酸 苯乙酸类 芬布芬 丙酸类 苯丙酸类 布洛芬 萘丙酸类 萘普生 烯酸类 苯并噻嗪类 吡罗、美洛昔康 其他 尼美舒利,有机酸类,羧酸类,一、水 杨 酸 类 阿司匹林（aspirin, 乙酰水杨酸acetylsalicylic acid） 1893年合成

4、，悠久。发现新作用、新用途，且研制出多种新剂型如肠溶片、泡腾片等。虽有新的非甾体药出现，仍是最常用药之一 【体内过程】 1. 吸收：po 小部分在胃 大部分在小肠上部吸收 0.52h达血药高峰 2. 分布： 迅速被水解为水杨酸，t1/215min 水杨酸与血浆蛋白结合80%90% 以盐的形式迅速分布全身，可入关节腔、 脑脊液，过胎盘,3. 转化：水杨酸主要经肝药酶代谢 大部分与甘氨酸结合 小部分与葡醛酸结合 肝对水杨酸的代谢能力有限 小剂量（=1g） 零级动力学 t1/2 1530h 4. 排泄：代谢物和水杨酸盐均从肾脏排泄 小剂量：尿中主要为结合物，少量盐 大剂量：大量水杨酸盐，受尿pH影响（被动扩散） 碱性尿中排出85% 同服碳酸氢钠促排泄 酸性尿中排出5%,【药理作用与临床应用】 1. 解热、镇痛 较强 适用于感冒发热，能有效降低发热患者的体温 对肌肉痛、关节痛、月经痛、神经痛等有效 镇痛作用部位在外周，也不能排除中枢的可能性 2. 抗炎、抗风湿 较强 治风湿性、类风湿性关节炎 急性风湿热：2448h内退热，关节红、肿、剧痛缓解，血沉减慢，症状迅速减轻；可用于鉴别诊断 类风湿性关

5、节炎：迅速镇痛，使炎症消退，减轻及 延缓关节损伤的发展，仍是首选药 剂量比解热镇痛用量大12倍 疗效与剂量成比例增加，最好用至最大耐受剂量 一般成人每日35g，分4次于饭后服,血小板膜磷脂 磷脂酶A2 花生四稀酸 （） 阿司匹林 环氧酶 环内过氧化物 TXA2 血小板释放ADP 血小板聚集 图18-1 阿司匹林抑制血小板聚集图解,3抑制血小板聚集 阿司匹林能使血小 板中环氧酶活性中 心的丝氨酸乙酰化 而失活，从而减少 血小板中血栓素A2 （TXA2）的生成， 有抗血小板聚集和 抗血栓形成作用。 小剂量（ mg/d） 预防冠脉血栓形成,【不良反应】 长期、大量（抗风湿）使用有一定不良反应 1胃肠道反应 最常见 口服刺激胃粘膜上腹不适、恶心、呕吐 浓度高刺激CTZ恶心、呕吐 较大剂量加重、诱发溃疡，胃出血（无痛性） a. 直接刺激、损害胃粘膜 b. 抑制血小板聚集 c. 抑制胃粘膜PG合成，削弱屏障作用 （内源性PG抑制胃酸分泌、增强胃粘膜屏障） 应用注意：饭后服；同服碳酸氢钠；胃溃疡禁用,2. 凝血障碍 一般剂量（解热） 抑制血小板聚集 出血时间 大剂量（5g/d以上） 抑制凝血酶原形成

6、 凝血酶原时间 或长用 （维K可预防） 严重肝损害、低凝血酶原血症、维K缺乏等避免服用 术前一周应停用 3. 过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经水肿、过敏性休克等 4. 水杨酸反应（水杨酸中毒） 剂量过大（5g/d） 头痛、眩晕、呕恶、耳鸣及视听力减退 重者 过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱 立即停药；静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速水杨酸盐排泄,5. 阿司匹林哮喘 某些哮喘患者服阿司匹林或 其它解热镇痛药后可诱发哮喘，称为“阿司匹 林哮喘”。肾上腺素可部分对抗阿司匹林哮喘 机制：与抑制PG合成有关，非抗原-抗体反应 环氧酶 花生四烯酸 PG 白三烯 脂氧酶 禁用：哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者,【药物相互作用】 1.与双香豆素合用时，可从血浆蛋白结合部位置换后者，使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝作用，易致出血 2.置换甲磺丁脲增强其降血糖作用，易致低血糖反应 3.与皮质激素合用，也因蛋白置换而使激素抗炎作用增强，同时诱发溃疡的作用也增强 4.妨碍甲氨蝶呤从肾小管分泌而增强其毒性与呋塞米合用，因竞争肾小管分泌系统而使水杨酸排泄减少，造成蓄积中毒,二、其他解热镇痛抗炎药,对乙酰

7、氨基酚acetaminophen (扑热息痛 paracetamol) 非那西丁phenacetin 作用特点 解热镇痛作用强，抗炎作用弱。 抑制中枢PG合成酶。 各种慢性钝痛及感冒发热。小儿退热首选。 过敏反应，肝坏死，肾损害，高铁血红蛋白血症，溶血性贫血。,吲哚美辛（indomethacin, 消炎痛） 作用与应用 抑制环氧酶最强者之一 1. 解热、抗炎抗风湿作用较强，对炎性疼痛有明显镇痛作用， 对非炎性疼痛无效 2. 仅用于他药不能耐受或无效者 风关、类风关、强直性脊柱炎效好 （连用24周，无效则改药） 癌性发热及其他不易控制的发热奏效 不良反应 多见，发生率35%-50%，约20%需停药 1. 胃肠道反应：常见，如纳呆、恶、呕、泻、溃疡，甚至引起出血和穿孔。肝功能损伤 2. 中枢神经症状：25%-50%，前额痛、眩晕，偶见精神异常 3. 造血系统：粒细胞减少，血小板减少，再障 4. 过敏反应：皮疹、哮喘等溃疡病史、肝肾功能不全者和孕妇忌用，小儿慎用,第二节 抗 痛 风 药,痛风以高尿酸血症和关节炎为特征的疾病 尿酸是嘌呤代谢终末产物，产生过多和/或排泄减少可致高 尿酸血症。沉积

8、于关节、结缔组织和肾脏，引起炎症反应 急性痛风发作时外周关节（常为大拇趾关节）出现红、肿、 热和剧烈疼痛 慢性痛风由痛风反复间歇发作造成，表现为尿酸盐在手指、 耳轮等软组织中沉积形成痛风石；反复发作的关节炎使关节畸形和功能障碍；尿酸盐在肾脏形成结石并致肾脏慢性损害,应用抗痛风药的目的是迅速终止急性关节炎，纠正高尿酸血 症，减少反复间歇发作，防止关节和肾脏损害 1主要用于治疗急性痛风的药物 有秋水仙类、非甾体类抗炎药等 秋水仙碱是治疗急性痛风的经典药物 迅速控制急性痛风性关节炎，但不良反应发生率高 非甾体类抗炎药因其不良反应相对较少而更为常用 如吲哚美辛、布洛芬、萘普生等 对于急性痛风和痛风反复间歇发作的炎症和疼痛均有较好 疗效，其中有些药如保泰松等还有促尿酸排泄作用 甾体类抗炎药只用于上述抗痛风药不能耐受或顽固的病例， 不能作为常规用药,2主要用于治疗慢性痛风的药物 主要通过抑制尿酸生成或促进尿酸排泄，降低血尿酸浓度，控制慢性痛风或因血尿酸浓度突变致复发 （1）抑制尿酸生成的药物：有别嘌醇、奥昔嘌醇、巯异嘌呤等，其中以别嘌醇最为常用，这些药物用于肾功能损害者比促尿酸排泄药更合适 （2）促尿酸排泄药：有丙磺舒、乙磺舒、苯溴马隆等，抑制尿酸在肾小管吸收，促进尿酸排泄，能迅速降低血尿酸浓度 在慢性痛风发作间歇，积极、持续、合理选用促尿酸排泄药可有效减少复发 抑制尿酸生成药与促尿酸排泄药适当联合应用可提高疗效，降低血浆尿酸浓度,常用抗痛风药的作用、应用与不良反应,思考题,1试述阿司匹林的作用原理、药理作用、临床应用（包括剂量的不同）和不良反应。 2试从作用部位、原理、用途和不良反应等方面比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。 3试从作用部位、原理、用途和不良反应等方面比较阿司匹林与氯丙嗪的解热作用。 4比较阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬的作用、应用和不良反应。,第十九章 中枢兴奋药,中枢兴奋药是指能提高中枢系统机能活动的药物 根据对中枢各部位的作用不同可分为三类 （1）主要兴奋大脑皮质的药物，如咖啡因 （2）主要兴奋延髓呼吸中枢的药物，如尼可刹米 （3）促大脑功能恢复药，如甲氯芬酯 这种分类是相对的，随着用药剂量的增加，不仅 作用强度增加，对中枢作用范围也扩大，中毒量能引起中枢广泛兴奋而致惊

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