利尿药和脱水药_12课件

1、2019/4/19,1,第二十三章 利尿药和脱水药 Diuretics and Dehydrant agents,2019/4/19,2,第一节 利尿药 Diuretics,利尿药：能作用于肾脏，增加电解质及水分的排出，使尿量增多的药物. 作用机制: 离子转运抑制剂 应用: 消除水肿; 高血压; 尿崩症; 高钙血症等的治疗. 作用环节: 肾小管与集合管的重吸收,2019/4/19,3,常用利尿药分类:,按它们的效能和作用部位分为: 高效能利尿药 ：主要作用于肾脏髓袢升支粗段髓质部和皮质部，利尿作用强大，如呋塞米、依他尼酸、利尿酸、布美他尼等。 中效能利尿药：主要作用于远曲小管近端，利尿效能中等，如噻嗪类、氯噻酮等。 低效能利尿药 ：主要作用于远曲小管和集合管，利尿作用弱于上述两类。如螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利等以及作用于近曲小管的碳酰酐酶抑制药，如乙酰唑胺等。,2019/4/19,4,一、利尿药作用的生理学基础,尿的生成和排出： 肾小球滤过; 肾小管和集合管的重吸收及分泌 肾小球滤过液(原尿)约180L/每天, 尿量12L. 功能作用： 排出代谢终产物及进入体内的异物 调节细胞外液量和

2、渗透压 维持电解质平衡,2019/4/19,5,2019/4/19,6,（一）肾小球,经肾小球滤过而形成的原尿，约99%在肾小管被重吸收。有些药物如强心苷、氨茶碱、多巴胺等，可以通过加强心肌收缩力、扩张肾血管、增加肾血流量和肾小球滤过率，使原尿生成增加，但由于肾脏存在球管平衡的调节机制，终尿量并不能明显增多，利尿作用很弱，仅在特定情况下显示弱的利尿作用。,2019/4/19,7,H+ + HCO3-,H2CO3,CO2+H2O,Na+,乙酰唑胺（弱效） 碳酸酐酶抑制剂,HCO3- + H+,H2CO3,H2O + CO2,Na+,Na+,Blood,Lumen,HCO3-,CA,CA,CA,:Carbonic anhydrase,肾小管上皮细胞,CO2,（二）肾小管 1. 近曲小管,重吸收：NaHCO3 ：85%； NaCl：40；H2O：60%；Glucose、aa：100%,K+,2019/4/19,8,吸收机制： Na+通过腔膜侧进入胞内 Na+-H+反向转运系统与H+按11进行交换而进入细胞 内 H+的产生来自H2O与CO2所生成的H2CO3，这一反应 需上皮细胞内碳酸酐酶的催

3、化，然后H2CO3再解离成 H+和HCO3-，H+将Na+换入细胞内，然后由Na+泵将Na+ 送至组织间液通过基底膜离开细胞：能量来源：钠泵 (K+-Na+-ATPase)驱动，,2019/4/19,9,2.髓袢降支细段,只吸收水。由于此段髓质高渗，水被渗透压驱动而重吸收。 水通道功能的异常与某些疾病相关，如肾源性尿崩症的发病与AQP2型水通道 (主要分布于集合管上皮细胞）的异常有关。,2019/4/19,10,间液,管腔,肾小管细胞,K+,2Cl-,Na+,Na+,Cl-,K+,K+,Furosemide 速尿 肾的稀释功能 浓缩功能,Ca2+,Mg2+,ATP,3.髓袢升支粗段 roximal convoluted tubule,Cl-,K+,2019/4/19,11,重吸收原尿中约35%的Na+，而不伴有水的再吸收。是高效利尿药的重要作用部位 K+-Na+-2Cl-共同转运(co-transport)系统：将2个Cl-，一个Na+和一个K+同向转运到细胞内。 转运动力：动力来自间液侧K+、Na+-ATP酶对胞内Na+的泵出作用，即共同转运的能量来自Na+浓度差的势能，进入胞内的C

4、l-，通过间液侧离开细胞，K+则沿着腔膜侧的钾通道进入小管腔内，形成K+的再循环。,3. 髓袢升枝粗段,2019/4/19,12,20 30 50 80,30 40 60 90,100,100,逆流交换模式图,H2O,H2O,H2O,H2O,Na+,H2O,NaCl,NaCl,NaCl,Na+,2Cl-,K+,皮质,内髓,外髓,H2O,NaCl,尿素,尿素,尿素,尿素,浓缩,浓缩,稀释,逆流倍增,2019/4/19,13,稀释功能：原尿流经髓袢升枝时，随着NaCl的再吸收，小管液由肾乳头部流向肾皮质时，也逐渐由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水(free water,CH2O)。 肾髓质高渗：NaCl被再吸收到髓质间质后，由于髓袢的逆流倍增作用，以及在尿素的共同参与下，使髓袢所在的髓质组织间液的渗透压逐步提高，最后形成呈渗透压梯度的髓质高渗区。 浓缩功能：当尿液流经开口于髓质乳头的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。并经抗利尿激素的影响，水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去、称净水的再吸收。,2019/4/19,14,间液,管腔,肾小管细胞,2Cl-

5、,Na+,Na+,Cl-,K+,Thiazides (中效),ATP,重吸收：Na+、Cl- : 10%；分泌: K+、 H+ * 吸收与分泌受机体平衡状况调节,Ca2+,Na+,Ca2+,K+,K+,4.远曲小管Distal convoluted tubule,2019/4/19,15,5.集合管,重吸收NaCl ：2%5%， Na+-H+交换：H+和氨结合 K+Na+交换，这是在醛固酮调节下进行的。 保钾利尿药螺内酯、氨苯蝶啶,2019/4/19,16,2019/4/19,17,NaHCO3,NaCl,NaCl,K+,K+,Mg2+,H2O,2Cl-,Ca2+,Ca2+ (+PTH),Na+,NaCl 醛固酮,K+,H2O (+ADH),H+,K+,2Cl-,Na+,皮质部,髓质部,近曲小管,髓袢,远曲小管,集 合 管,PTH: 甲状旁腺激素 ADH: 抗利尿激素,H2O,5,Na+,2,1,3,浓缩,稀释,浓缩,逆流倍增机制,4,肾小管各段功能及利尿药作用部位,2019/4/19,18,2019/4/19,19,二、常用利尿药 （一）高效能利尿药(袢利尿药),主要作用于髓袢升支粗

6、段，选择性的抑制NaCl的重吸收 。 常用药物有呋塞米(furosemide， 速尿)，依他尼酸 (ethacrynic acid），利尿酸)，布美他尼(bumetanide)，托拉塞米（torsemide),2019/4/19,20,袢利尿药【药理作用】,利尿作用迅速，强大，短暂 能使Na+的重吸收由99.4下降为7080，持续给药可使成人24h内排尿5060L 机制：主要抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向转运系统，妨碍NaCl的重吸收，抑制尿的稀释功能和浓缩功能。 袢利尿药可以使尿中Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+排出增多，大剂量呋塞米也可以抑制近曲小管的碳酰酐酶活性，使HC03-排出增加。,2019/4/19,21,袢利尿药【药理作用】,促进肾脏PGs合成。吲哚美辛通过抑制COX而减少肾脏PGs合成，干扰利尿药的作用，肾病综合征和肝硬化，干扰作用更为明显。 对心力衰竭的病人，呋塞米和依他尼酸能迅速增加全身静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血。呋塞米还能增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布。与前列腺素的合成有关。,2019/4/19,22,袢利尿药【体内过程】,本类

7、药物能被迅速吸收 ， 呋塞米在口服3O min内，iv 5min后生效，维持23h。 主要通过肾脏近曲小管有机酸分泌机制排泌或肾小球滤过，随尿以原形排出。T1/2的长短受肾功能影响，正常为lh左右，肾功能不全时可延长至10h 。,2019/4/19,23,袢利尿药【临床应用】,急性肺水肿和脑水肿：扩张容量血管，减少回心血量，在利尿之前即可缓解急性肺水肿，是急性肺水肿的迅速有效的治疗手段之一。同时由于利尿，使血液浓缩，血浆渗透压增高，也有利于消除脑水肿，对脑水肿合并心衰者尤为适用。 其他严重水肿：用于其他利尿药无效的严重水肿病人。 急慢性肾功能衰竭：扩血管增加肾血流量，利尿冲洗肾小管， 高钙血症： 加速毒物的排泄，配合输液,2019/4/19,24,1.水与电解质紊乱 低血容量 低血钾： 症状为恶心、呕吐、腹胀、肌无力及心律失常等， 严重时可引起心肌、骨骼肌及肾小管的器质性损害 及肝昏迷，故应注意及时补充钾盐，加服留钾利尿 药可避免或减少低血钾的发生。 低血钠 低氯碱血症等。 注意纠正低血Mg2+,袢利尿药【不良反应】,2019/4/19,25,2. 胃肠道反应：恶心、呕吐、上腹部不适，

8、大剂量时尚可出现胃肠出血。 3.耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。 原因：耳蜗管基底膜毛细胞受损伤，内淋巴电解质成分改变，如Na+、Cl-浓度的升高等可能与耳毒有关，耳毒性主要发生在使用高剂量利尿药时。 高尿酸血症：原因：血容量降低，细胞外液容积减少，重吸收增加；竞争性分泌抑制。 其他 偶有皮疹、骨髓抑制。,2019/4/19,26, 氨基苷甙类抗生素及第一、二代头孢菌素等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。 非甾体抗炎药如吲朵美辛可减弱或抑制它们的排Na+作用，尤其在血容量降低时。 华法林、氯贝特等可与它们竞争血浆蛋白的结合部位，而增加药物的毒性。,【药物相互作用】,2019/4/19,27,托拉塞米 (Torasemide),用于治疗高血压、心力衰竭、各种水肿及尿崩症等。 特点： 属于髓袢利尿药，利尿作用强大。 具有保钾的特点。,2019/4/19,28,2019/4/19,29,噻嗪类(thiazides)利尿药基本结构相似。 利尿药作用从弱到强的顺序依次为： 氯噻嗪(chlorothiazide) 氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 氢

9、氟噻嗪(hydroflumethiazide) 苄氟噻嗪(bendroflumethiazide) 环戊噻嗪(cyclopenthiazide)。 吲哒帕胺（indapamide）、 氯噻酮(chlortalidon)、美托拉宗（metolazone）、喹乙宗（quinethazone）无噻嗪环结构，但其药理作用相似 噻嗪类药物的效能相同。,(二)中效能利尿药噻嗪类Thiazides,2019/4/19,30,2019/4/19,31,常用的中效能利尿药剂量和药理特性比较,2019/4/19,32,1. 利尿作用 中等强度利尿 机制：作用于髓袢升枝粗段皮质部(远曲小管开始部位)干扰Na+、Cl-共同转运系统，减少NaCl的重吸收。同时伴有K+的丢失。 特点：温和而持久; 长期应用可致低血K+; 减少尿Ca2+排出 对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H+-Na+交换，略增加HCO3-的排泄。,【药理作用】,2019/4/19,33,2. 降压作用：用药早期通过利尿、血容量减少而降压，长期用药则通过扩张外周血管而产生降压作用 3.抗尿崩症 减少饮水 抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管细胞内cAMP远曲小管对水的通透性NaCl的排出,造成负盐平衡血浆渗透压减轻口渴干和减少饮水量胞外容量和尿量,2019/4/19,34,尿崩症: 内分泌代谢障碍 下丘脑-垂体受损-抗利尿激素(antidiuretic hormone, ADH)分泌减少或缺乏-肾小管上皮细胞对ADH的敏感性降低(即肾源性尿崩症),2019/4/19,35,口服吸收良好，吸收率80%。 （氯噻嗪吸收率只有30%35%,稍差）， 在体内不被代谢 排泄 肾小球滤过及近曲小管分泌 少量由胆汁排泄。,【体内过程】,2019/4/19,36,【临床应用】,水肿: 1) 轻, 中度心脏性水肿，注意强心苷中毒。 2

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