遗传性疾病的诊断及防治文字课件

1、遗传性疾病的治疗及预防,常规治疗包括：手术治疗、饮食、药物控制和物理疗法。近十年随着人们对遗传病发病机制的逐渐深入及分子生物学技术在医学中的广泛应用，使遗传病的治疗从常规治疗跨入了基因治疗，为根治遗传病带来了希望。,第一节 遗传病的治疗,一、手术治疗 二、药物治疗 三、饮食疗法 四、基因治疗,一 手术治疗,1、手术矫正畸形 2、器官和组织移植,羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒，应在出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。 羊水中三碘甲状腺原氨酸增高，胎儿可能患甲状腺功能低下，给孕妇服用甲状腺素。,二 药物治疗,原则：补其所缺 去其所余,一、出生前治疗,患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服用，以防患儿智能和体格发育障碍。,二、症状前治疗,二 药物治疗,原则：补其所缺 去其所余,三、现症病人治疗 如乳酸尿症患者，机体内缺乏尿苷，引起贫血及体格和智能发育障碍，给予尿苷治疗，症状即可得到缓解。,二 药物治疗,原则：补其所缺 去其所余,三 饮食疗法,原则：禁其所忌,一、产前治疗,二、现症病人治疗（如苯丙酮尿症）,四 基因治疗,基因治疗(gen

2、e therapy)：运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。,（一）基因治疗的历史：,20世纪60年代，Lederberg提出基因治疗可能性的假设。 1968年Sambrook等通过乳头瘤病毒（papovavirus）进行了DNA整合和细胞转化的实验；Rogers等也作了病毒载体方面的初步尝试。 七十年代初，美国内科医生Stanfield Rogers首次尝试用基因疗法治疗精氨酸血症，但未获成功。,1980年美国加州大学落杉矶分校（UCLA）的Martin Cline尝试用基因疗法治疗两位地中海贫血患者，结果证明外源基因可以导入人的造血细胞，而且可以移植到病人自身体内重新增殖。 1989年美国FDA同意先将载体导入作为“基因标记”的临床试验,1990年FDA批准基因治疗的正式临床试验。 基因治疗正式应用于人类遗传病和癌症的首次临床实验： 生物学家F.A.用逆转录病毒介导的基因转移纠正T-淋巴细胞腺苷酸脱氨酶（ADA）缺乏:这一成功标记着基因治疗的时代已经开始。 1991年12月 我国复旦大学与长海医院合作进行世界上首次血友病B基因治

3、疗临床试验。,1998年底 经各国政府批准的临床试验方案达329项,已有2,557名患者接受了正规的基因治疗。 1995年美国NIH对已实施的基因治疗临床试验进行了初步评估，发现一百几十个方案中确证有效的只有几个。于是提出当务之急是要加强基础研究，解决基因治疗中的关键问题，从而使基因治疗的研究从狂热转入了理性化的正常轨道。,（二）基因治疗的策略,1、基因修正：纠正突变基因,也就是在原位修复缺陷的基因，以达到治疗目的。这种方法为较理想的基因治疗策略，由于存在某些问题，目前正在努力之中。直接疗法 2、基因替代：以正常基因替代致病基因。导入外源正常基因，代替有缺陷的基因,对靶细胞而言，没有去除或修复有缺陷的基因。 是目前最常用的基因治疗策略。间接疗法,（二）基因治疗的策略,3、基因开放：重新开放已关闭的基因，促使与缺陷 基因有类似功能的基因表达，以代 替异常基因的表达。 4、基因抑制：导入外源基因以抑制原有的有害基因 表达。 5、基因封闭：反义RNA被称为基因封条，能封闭 mRNA，抑制基因表达。,（三）基因治疗的途径,就基因转移的受体细胞不同，基因治疗有两种途径： 1、生殖细胞基因治疗 2

4、、体细胞基因治疗, 生殖细胞基因治疗： 理论上将正常细胞基因转移到患者的生殖细胞（精细胞、卵细胞早期胚胎），使其发育成正常个体。这是理想的治疗方法，从根本上治疗遗传病，使其有害基因不能在人群中扩散。,（三）基因治疗的途径, 体细胞基因治疗： 是指将正常基因转移到体细胞，使 之表达，基因产物使患者症状消失 或得到缓解，以达到治疗的目的。 但有害基因能遗传给后代。,（三）基因治疗的途径,（四）基因治疗的方法 （The methods of gene therapy）,实施基因治疗的第一个关键性步骤是基因转移 Gene转移方法,化学法：磷酸钙共沉淀、脂质体包埋等方法， 通过改变细胞膜的通透性及增加 DNA与细胞的吸附而实施基因转移 物理法：显微注射技术、电穿孔法、微粒子轰 击法。 生物法：病毒介导的基因转移,（1）化学法,磷酸钙沉淀法： 目的基因与磷酸钙等物质混合，形成沉淀的DNA 微细颗粒，易通过细胞膜进入细胞内，并整合到受 体细胞基因组中，在适当条件下得以表达。方法简 单，但转化效率低。,(2)物理方法,1、 电穿孔法（ 将细胞至于高压脉冲电场中，通过电压 使细胞产生可逆性的穿孔。周围基

5、质中 的DNA可渗进细胞，进而表达。 瞬间 细胞 细胞膜核膜通透性增加 高压脉冲 外源 DNA渗入细胞 基因表达,(3)生物法,显微注射法 利用显微操作把目的基因直接注入靶细胞或 细胞核中。,病毒介导基因内转移,是通过病毒为载体，将外源基因通过重组技术与病毒重组，然后去感染受体细胞。图：,感染细胞,重组病毒,（五）基因治疗实例,1、T淋巴细胞为靶细胞的体外途径治疗ADA缺乏症 腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏症是AR致死性疾病，患者由于ADA缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产生毒性效应，使T淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。,ADA-Gene + vector （逆转录病毒） 重组分子 患者T Ly C IL-2刺激C分裂 导入 细胞生长分裂 10天 Gene表达 回输患儿体内 12月治疗一次10个月 患儿体内ADA水平达正常人的25%. 治疗后患儿T细胞数上升，细胞和体液免疫功能及临床症状明显改善，随访5年仍可在患儿体内的T细胞中测得转入的载体序列，其它免疫指标检测也证实其长期作用。,2、以造血干细胞为靶细胞的体外途径,2000年4月，法国科学家在Sci

6、ence上报导：从2名患有严重型免疫缺陷症的患儿骨髓中抽取出造血干细胞，以逆转录病毒为载体将正常基因导入造血干细胞中，然后回输给病孩。经过10个月的随访获得了较满意的效果，患儿的免疫系统达到正常水平。 干细胞水平的治疗方案不像成熟的T细胞那样需要反复回输，减少了患儿反复注射的痛苦，同时基因表达的水平也明显高于以前的方案。可见，干细胞水平基因治疗会成为今后发展的方向。,3、以皮肤成纤维细胞为靶细胞的体外途径,应用逆转录病毒载体转染血友病B患者的成纤维细胞，回植到患者皮下，使患者血浆中IX因子抗原活性升高1-2倍，并持续2年以上，鼻出血等症状有所好转，每年所需输血次数减少。,逆转录病毒载体+FcDNA 重组体 5 LTR F neo SV PSO LTR 3 导入乙型血友病患者皮肤成纤维细胞（体外培养）F表达； 导入乙型血友病患者皮肤成纤维细胞（体外培养）回植病人皮下F基因表达，F基表达水平达正常人的5%。 是我国基因治疗成功的例子。,1991年复旦大学首次进行乙型血友病的基因治疗，利用逆转录病毒转移因子的cDNA到体外培养的患者皮肤成纤维细胞中，再回植入患者皮下。,1. 导入基因的持续表

7、达,（六）、基因治疗中存在的问题及对策,2. 导入基因的高效表达,如何提高基因的持续高效表达，从下列 几方面考虑： 1、选择高效的基因转移方法； 2、选择适当的受体细胞（生命周期长的细胞） 3、选择适当的载体（能使Gnen高效表达,如慢病 毒载体）,1. 导入基因的持续表达,（六）、基因治疗中存在的问题及对策,2. 导入基因的高效表达 3. 安全性问题,1999年9月，一位18岁美国青年J.G.因一种在医学上称为鸟氨酸转氨甲酰酶不足症的罕见遗传性疾病而在美国宾夕法尼亚州大学人类基因治疗中心接受基因治疗时不幸死亡，是美国首位明确由基因治疗导致丧生的患者。,2002年法国连续发现2名接受基因疗法的“气泡儿童”出现了类似白血病的症状。 美国2003年1月宣布：鉴于法国接受基因治疗的“气泡儿童”患上了白血病，该局决定暂停27项类似的基因治疗试验。 基因领域的专家仍然指出，基因治疗的好处远远大于其弊端，基因疗法对目前无法治愈的疾病的治疗提供了最大的希望。,值得提出的是，无论哪一种基因治疗目前都处于初期的临床试验阶段，均没有稳定的疗效和完全的安全性，这是当前基因治疗的研究现状。可以说，在没有完全解

8、释人类基因组的运转机制，充分了解基因调控机制和疾病的分子机理之前进行基因治疗是相当危险的。,1. 导入基因的持续表达,（六）、基因治疗中存在的问题及对策,2 导入基因的高效表达 安全性问题 Gelsinger事件 基因治疗与社会伦理道德,体细胞基因治疗符合伦理道德，没有争议。 生殖细胞基因治疗可能改变正常人的遗传 特征，存在某些争议。然而生殖细胞的基 因治疗又是一个不容回避的课题，因为它 比体细胞基因治疗更为彻底。所以，随着 分子生物学技术的发展，基因治疗技术的 成熟，将回答伦理道德方面的问题，消除 遗传及致癌方面的潜在危险，相信生殖细 胞的基因治疗将会被人们接受。,值得特别提出的是，在基因疗法还没有彻底研究出来的现阶段，遗传病中能够用上述几种简单方法进行治疗的，毕竟只是少数，而且这类治疗只有治标的作用，即所谓“表现型治疗”，只能消除一代人的病痛，而对致病基因本身却丝毫未触及。那些致病基因将一如即往，按照固有规律传递给患者的子孙后代。 因此，对于大量无法根治的遗传病，应当采取积极措施，重点是预防遗传病的发生。,第二节 遗传病的预防,遗传医学主要任务是预防和控制遗传病 在一些家庭内的发生

9、和在群 体中的流行。,遗传病的预防主要注意下面几个环节： 一、环境保护 二、遗传携带者的检出 三、新生儿筛查 四、症状出现前预防 五、遗传咨询,一、环境保护,环境污染是导致遗传病发病率上升的主要原因。,遗传病携带者检出的意义,先天性甲状腺功能减低症（俗称“呆小病”）发生率为万分之五,是患儿在胎儿时期甲状腺不发育或发育不良，影响甲状腺激素的合成和分泌，从而影响患儿身高和智力发育。由于患儿在新生儿期没有特异性的临床表现，家长往往拒绝作新生儿疾病筛查。而一旦患儿出现眼距宽、塌鼻梁、躯干长、四肢短等临床症状后，即使再经治疗，智力低下也已无法挽回。其筛查也是在新生儿足跟取血，作甲状腺功能检查。此症患儿如及时服用甲状腺激素，就不会影响其生长发育。,群体普查 出生前预防,对发病率高、危害性大的遗传病进行群体普查（population screening）是症状出现前预防的重要手段。例如广东省蚕豆病研究协作组曾在兴宁县2个公社（乡）普查38000余人，查出G6PD缺乏者2000余人，于是把蚕豆病预防对象集中在这小部分人，收到了良好的效果。 出生前预防是症状出现前预防的新进展，例如有人给临产前的孕妇服小量苯巴比妥以防新生儿高胆红素血症；给妊娠后期的母亲服维生素B2，防止隐性遗传型癫痫；对有半乳糖血症患儿的孕妇禁食含有乳糖的食品，11例患儿中10例未出现半乳糖血症症状。,遗传咨询（genetic counseling）是通过医生与咨询者共同商讨咨询者提出的各种遗传学问题和在医生指导下合理解决这些问题的全过程。,五、遗传咨询,（一）遗传咨询的对象： 1夫妇双方或家系成员患有某些遗传病或先天畸形 者。 2曾生育过遗传病患儿的夫妇。 3. 不明原因智力低下或先天畸形儿的父母。 4不明原因的反复流产或有死胎死产等情况的夫妇。 5. 婚后多年不育的夫妇。 635岁以上的高龄孕妇。 7. 长期接触不良环境因素的育龄青年男女。 8. 孕期接触不良环境因素以及患有某些慢性病的孕妇。 9

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