丙酸倍氯米松福莫特罗治疗哮喘的药理学基础2014

1、丙酸倍氯米松/福莫特罗治疗哮喘的优秀药理学基础吸入性糖皮质激素丙酸倍氯米松 的优秀药理特性ICS与临床相关的药理特性Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19.药理特性有效性安全性前体药物在肺内快速水解为活性代谢物可 增强有效性非活性最终代谢物可增强 安全性受体亲和力高受体亲和力与高抗炎活性相关生物利用度高肺部生物利用度（30%）使 得起效药物更多血浆蛋白结合率高血浆蛋白结合率可降低 系统风险半衰期肺部半衰期长可延长作用时间系统清除半衰期短与低系 统风险相关系统清除率新陈代谢快（90L/h）可 降低潜在的系统作用亲脂性亲脂性高可延长肺部滞留时间和 作用时间酯化作用延长肺部滞留时间，长效抗炎丙酸倍氯米松代谢为活性产物17-单丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松是受体亲和力低的前体药物，95%的丙酸倍氯米松吸入后在肺内迅速被 酶水解为活性代谢物17-单丙酸倍氯米松，最终水解为无活性的倍氯米松。Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.17,21-丙酸倍氯米松 （BDP）17-单丙

2、酸倍氯米松 （17-BMP）21-单丙酸倍氯米松 （21-BMP）倍氯米松 （B）丙酸倍氯米松经肺部和吞咽两条途径进入系统循环Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.肺部沉积 （10-50%）肺自肺 完全吸收系统循环系统副作用首过失活肝自胃肠道 吸收胃肠道吞咽 （50-90%）口咽部沉积口服可生物 利用部分17-BMP水解速度远比21-BMP 快，因此36-48h后，血中只能 见到21-BMP和B，BDP和17- BMP无法检测出丙酸倍氯米松经吞咽入血后的水解过程吞咽入血后，丙酸倍氯米松水解 速度较慢（半衰期4.7h）BDP17-BMP21-BMP酯交换作用（第1小时内约10%）B Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.丙酸倍氯米松血浆蛋白结合率高，与布地奈德和 氟替卡松类似,可降低系统风险Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.血浆蛋白结合率（%）丙酸 倍氯米松布地奈德环索奈德des-

3、 环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸 莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松分布容积低，全身效应低Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.分布容积（L）丙酸 倍氯米松布地奈德环索奈德des- 环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸 莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松半衰期短于布地奈德和氟替卡松， 系统风险低Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.半衰期（h）丙酸 倍氯米松布地奈德环索奈德des- 环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸 莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松系统清除率快，优于布地奈德和氟替 卡松，可降低潜在的系统作用Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.系统清除率（L/h）丙酸 倍氯米松布地奈德环索奈德des- 环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸 莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松对肾上腺皮质的抑制作用显著低于氟 替卡松，与布地奈德类似Lipworth BJ, et al. Arch Intern Med 1999; 159:941-55.0.20.40

4、.81.62.0 激素剂量（mg/d）020406080100尿皮质醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德 布地奈德P0.05 氟替卡松 vs. 丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德 之间无显著差异一项荟萃分析，纳入27项研究，评估吸入性糖皮质激素治疗的全身不良反应。丙酸倍氯米松不影响哮喘患者身高发育Allen DB, et al. J Allergy Clin Immunol 1994; 93(6):967-76.0.001.202.403.604.806.000.00180.00 360.00 540.00 720.00 900.00-0.700-0.400-0.100-0.2000.5000.8001.100无身高 损害有身高 损害效果中位持续时间（年 ）中位剂量（g）丙酸倍氯米松持续治疗时间久与无身高损害显 著相关（r=+0.273，Z=1.977，P=0.0240）丙酸倍氯米松治疗剂量高与无身高损害显著相 关（r=+0.263，Z=2.144，P=0.0160）一项荟萃分析，纳入包含810例哮喘患者的21项研究，评估糖皮质激素对哮喘患者身 高的影响。丙酸倍氯米松激

5、素等效剂量与氟替卡松类似 低于布地奈德Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2012.等效日剂量药物日剂量低（g）日剂量中（g）日剂量高（g）成人丙酸倍氯米松-CFC200-500500-10001000-2000丙酸倍氯米松-HFA100-250250-500500-1000布地奈德200-400400-800800-1600环索奈德80-160160-320320-1280氟尼缩松500-10001000-20002000丙酸氟替卡松100-250250-500500-1000糠酸莫米他松200400800曲安奈德400-10001000-20002000儿童 （5岁）丙酸倍氯米松-CFC100-200200-400400布地奈德100-200200-400400布地奈德（雾化吸入）250-500500-10001000环索奈德80-160160-320320氟尼缩松500-750750-12501250丙酸氟替卡松100-200200-

6、500500糠酸莫米他松100200400曲安奈德400-800800-12001200丙酸倍氯米松经肺吸入后的水解过程Wurthwein G, er al. Biopharm Drug Dispos 1990; 11(5):381-94.BDP17-BMP丙酸倍氯米松被支气管上皮细胞吸收后 ，在肺细胞的细胞液中，快速水解为17- 单丙酸倍氯米松（半衰期10.4min）B17-BMP在肺细胞液中的稳定 性较高，即使存在酶的情况 下也保持稳定，2h内仅有 10%水解为B，保证长效抗炎丙酸倍氯米松肺部生物利用度高，作用强Tamm M, et al. Respir Med 2012; 106(S1):S9-S19.肺部生物利用度（%）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德/ des-环索奈德氟替卡松糠酸莫米他松丙酸倍氯米松可在肺内形成“蓄水池”，延长肺部 滞留时间，与酯化作用类似Boobis AR. Respir Med 1998; 92:2-6.丙酸倍氯米松水解为17-单丙酸倍氯米松 取决于丙酸倍氯米松的溶解速度丙酸倍氯米松水溶性小 在肺内形成“蓄水池”BDP延长肺部滞留时间与布地奈德的酯化作用类似

7、17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力 约为丙酸倍氯米松的25倍，抗炎活性高Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9.丙酸 倍氯米松17-单丙酸 倍氯米松21-单丙酸 倍氯米松倍氯米松相对受体亲和力17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力 高于布地奈德，抗炎作用强Derendorf H, et al. Eur Respir J 2006; 28:1042-50.相对受体亲和力丙酸 倍氯米松地塞米松 （参考）布地奈德17-单丙酸 倍氯米松丙酸 氟替卡松17-单丙酸倍氯米松具有适中的亲水性 易于穿过黏液层Pedersen S, OByrne P. Allergy 1997; 52(suppl 39):1-34.亲水性（g/ml）17-单丙酸 倍氯米松布地奈德丙酸 氟替卡松氟尼缩松曲安奈德丙酸 倍氯米松17-单丙酸倍氯米松局部抗炎效应长受体亲和力高 可延长作用时间水溶性低 可缓慢释放+ +17-单丙酸倍氯米松的局部浓度相对低但长效 使得局部抗炎效应较长Wurthwein G, et al. Biopharm Dr

8、ug Dispos 1990; 11(5):381-94.17-单丙酸倍氯米松的亲脂性适中，高于布地奈德 ，肺内滞留时间长Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.相对亲脂性丙酸 倍氯米松17-单丙酸 倍氯米松布地奈德氟尼缩松氟替卡松曲安奈德地塞米松ICS亲脂性的最佳范围为3.5-4.5超过这个范围会导致受体亲和力增加的同时活性降低17-单丙酸倍氯米松具有独特结构 C21位游离羟基，可延长肺部滞留时间17-单丙酸倍氯米松具有C21位游离羟基：独特的酯化作用，延长在气道滞留时间，长效抗炎Tunek A, et al. Drug Metab Dispos 1997; 25:1311-7.17-单丙酸倍氯米松具有一定的酯化作用，可延 长肺内滞留时间Nave R, et al. Respir Res 2007; 8:65.人肺组织中的脂肪酸酯量 （nmol/vial）2小时6小时24小时17-单丙酸倍氯米松在肺部吸收迅速，优于布地 奈德和氟替卡松，起效快Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmaco

9、l 2001; 51:400-9.17-单丙酸 倍氯米松布地奈德平均吸收时间（h）氟替卡松ICS的肺部平均吸收时间，即药物分子 吸收入系统循环需要的平均时间17-单丙酸倍氯米松吸入给药较静脉给药半衰期长， 肺部滞留时间长Kelly HW. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:S36-S51.半衰期（h）17-单丙酸倍氯米松布地奈德静脉给药半衰期吸入给药半衰期可通过比较静脉给药和吸入给药后的半衰期评估ICS的肺 部滞留时间，亲脂性不是唯一的评价标准。17-单丙酸倍氯米松生成无活性的最终代谢物，可增强安全性 氟替卡松和布地奈德本身即是活化形式且保持不变1. Daley-Yates PT, et al. Br J Clin Pharmacol 2001; 51:400-9. 2. Hochhaus G, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(Suppl 2): S7S15.17,21-丙酸 倍氯米松17-单丙酸 倍氯米松21-单丙酸 倍氯米松倍氯米松丙酸氟替卡松布地奈德小结：丙酸倍氯米松符合有效安全的ICS条件 快速水解为活性代谢物及非活性最终代谢物 受体亲和力强 适中的亲脂性和亲水性，肺部滞留时间长 吸收快，肺部生物利用度高 血浆蛋白结合率高，系统半衰期短，清除率高 不抑制肾上腺皮质作用，不影响身高发育长效2受体激动剂福莫特罗 的优秀药理特性福莫特罗起效快、作用久，是2受体完全激动剂Lotvall J. Respir Med 2001; 95(Suppl B): S7-S11.沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张 持续时间短长长激动剂活性完全激动完全激动部分激动亲脂性低中高福莫特罗快速起效，与沙丁胺醇类似，优于沙美特罗 速效1. van Noord JA, et al. Eur Respir J 1996; 9:1684-8. 2. Politiek MJ, et al. Eur Respir J 1999; 13:988-92.福莫特罗沙美特罗沙丁胺醇安慰剂0510 15 20 25 30 35 40 45 50 55FEV1恢复至基线

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