药品生产质量控制与质量保证检查要点指南

1、药品生产质量控制与质量保证检查要点指南一、概述企业是药品质量的第一责任人，按照WHO的药品管理理念，质量管理是确定并实施质量方针的管理职能，质量保证是确保质量方针得到贯彻而采取的所有计划与活动，GMP是质量保证的一部分，旨在确保按产品预定用途持续稳定地控制生产过程，保证产品质量。质量保证包含GMP以及其他因素，如产品的设计和开发等，着眼于整个质量体系，是为系统提供证据从而取得信任的活动。质量控制是GMP的一部分，它涉及取样、质量标准、检验以及组织机构、文件系统和产品的放行程序等，实验室是质量控制得以实施的载体和核心，质量控制不仅仅局限于实验室内的检验，它涉及影响产品质量的所有决定。质量控制是质量保证的基础，质量保证是质量管理的精髓。新修订药品GMP对本章做了大量修订，目的在于指导企业建立完善的质量保证体系，保证产品符合其预期的用途。本章阐述了第二章质量管理的具体实施内容，由1998年修订药品GMP管理的三条内容增加为六十一条。与1998年修订药品GMP相比对，质量控制和实验室管理条款进行了完善和细化，对实验室管理增加了机构、检验人员资质、文件等具体要求。细化了物料与产品放行的控制要求，

2、强化了稳定性考察，提出了持续稳定性考察的具体要求；详细阐述了质量保证体系的要素，如变更控制、偏差处理、纠正和预防措施、产品年度质量回顾分析、供应商批准与审计、投诉与不良反应等内容，使质量保证和质量控制管理具有可操作性，本章主要内容包括质量控制实验室管理、物料和产品放行、持续稳定性考察、变更控制、偏差处理、纠正措施与预防措施、供应商的评估与批准、产品质量回顾分析、投诉与不良反应报告。二、检查要点(一)质量控制实验室管理第二百一十七条质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。完善条款，1998年修订药品GMP第七十四条基础上，提出企业应根据检验内容和工作量获取检验结果的时间要求，配置适当的实验室的管理原则。质量控制实验室的核心目的获取反应样品乃至样品代表的批产品、物料质量的真实客观的检验数据，为质量评估提供依据。实验室管理与产品生产管理类似，同样涉及人、机、料、法、环五个关键要素，对上述五方面存在风险制定系统具体的规定，可降低质量控制实验

3、室潜在的风险。检查时需注意:检查实验室是否具有足够数量的检验人员;质量控制负责人是否符合本规范)第二百一十八条要求。检查人员所学专业与接受的培训是否符合企业生产产品的检验要求。如:从事中药材和中药饮片质量控制人员应具备中药材和中药饮片检验的实际能力。检查实验室布局是否符合第四章第四节质量控制区布局要求:如:实验室应与生产区分开设置。实验动物房应与其他区域严格分开，其设计、建造应符合国家规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室应彼此分开。阳性对照室应具备对操作人员保护的措施，如采用生物安全柜。无菌检查实验室、微生物限度检查室、阳性对照室使用同一套空调净化系统时，企业是否采取有效措施避免交叉污染。企业现有仪器设备是否满足物料、产品检验要求，如不满足检验要求时是否按照规定办理委检，对应物料出入库台账，抽查企业委检报告，是否按批检验。第二百一十八条质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验，可以管理同一企业的一个或多个实验室。完善条款，在1998年修订药品GMP第七十四条基础上，提出对实验室控制负责人资质和经验的管理要求。检查时需注意:检

4、查质量控制负责人是否具备足够的检验、管理经验，是否熟悉法规和标准的要求，是否具有对异常检验结果具有分析，调查的能力。第二百一十九条质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。新增条款，在1998年修订药品GMP第七十四条基础上，明确从事质量检验工作人员的学历资质要求，强调相关实践培训和考核。检查时需注意:检查质量控制人员学历证明，报据企业生产品种特点抽查质量控制人员的培训内容是否满足检验需要，是否经过考核合格后上岗，尤其是生物检定、微生物检查、无菌检查、中药性状、显微鉴别等方面；是否具有再考核过程。采用检查检验记录及现场询问的方式考察检验人员的检检经验及技能是否符合要求。第二百二十条质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。新增条款，提出实验室应当配备基本的标准资料与物料的管理要求。检查时需注意:检查是否具备现行中国药典，现有工具书是否满足检验需要;如IR标准图谱等。检查标准品或对照品等标准物质来源是否符合现行中国药典)或本规范第二百二十七条规定;是否建立标准品或对照品的

5、验收、使用、使用台账，台账设置项目是否符合规定，台账中剩余量与实际是否一致。第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1.质量标准；2.取样操作规程和记录；3.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4.检验报告或证书；5.必要的环境监测操作规程、记录和报告；6.必要的检验方法验证报告和记录；7.仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。质量标准通常在研发过程中确定经注册后确定为法定标准。一新增条款，详细规定了实验室最基本的文件目录，结合质量回顾和验证要求，对进行趋势分析的数据提出保存要求，加强了质量控制部门与其他部门的沟通，明确辅助记录的管理要求。检查时需注意:检查实验室是否建立上述文件及记录。检查记录内容、格

6、式设计是否与企业实际相符合，是否及时进行记录，记录内容是否准确，并具有追溯性。检查是否保存原始的检验图谱。检验是否按规定对检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据进行趋势分析。第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；（二）应当按照经批准的操作规程取样，操作规程应当详细规定：1.经授权的取样人；2.取样方法；3.所用器具；4.样品量；5.分样的方法；6.存放样品容器的类型和状态；7.取样后剩余部分及样品的处置和标识；8.取样注意事项，包括为降低取样过程产生的各种风险所采取的预防措施，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；9.贮存条件；10.取样器具的清洁方法和贮存要求。（三）取样方法应当科学、合理，以保证样品的代表性；（四）留样应当能够代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）；（五）样品的容器应当贴有标签，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人等信息；（六）样品应当按照规定的贮存要求保存。新增条款详细规定了取样操作规程

7、的基本内容;强调取样操作的科学性和代表性；强调取样操作应避免污染和交叉污染。检查时需注意:检查企业是否建立原辅料、包装材料、中间产品、成品以及工艺用水等的取样管理规程:规程是否涵盖(二)中内容，取样规程是否结合物料特性进行制订，例如原料药生产使用的大体积容剂的取样，中药材、中药饮片的取样等。检查被授权的取样人员是否经过培训后上岗。检查取样是否具有代表性，是否按照取样原则计算被取样物料的件数。检查是否及时填写取样记录。检查取样用工具的清洁、消毒或灭菌、存放、使用是否合理，并与规程一致；检查存放样品的容器是否符合规定；如需要进行微生物限度检查、无菌、细菌内毒素检查的取样工具、容器是否经灭菌或除热原。检查取样量是否符合规定。检查取样环境是否与产品生产环境相符。检查是否采取有效措施避免取样过程对物料的污染。检查样品标识内容是否全面、准确。检查样品存放环境是否符合要求，是否可有效避免样品被污染。第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需

8、变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；（六）检验记录应当至少包括以下内容：1.产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2.依据的质量标准和检验操作规程；3.检验所用的仪器或设备的型号和编号；4.检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5.检验所用动物的相关信息；6.检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7.检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8.检验日期；9.检验人员的签名和日期；10.检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，

9、检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。新增条款，明确检验方法验证和确认要求；法规规定的其他需要验证的检验方法：主要指药典要求传统生物学的检验方法；细化检验记录内容。检查时需注意:检查物料、成品检验方法是否与注册批准项目、方法一致，成品检验方法变更时应按照变更控制规程进行验证、审报;法定标准为最低标准。检查企业是否按照现行中国药典药品质量标准分析方法验证指导原则要求对采用的方法进行验证，通常分析方法验证在产品注册批准前已经过验证，当药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法进行修订时，需要重新进行分析方法验证。需要验证的分析项目包括:鉴别试验、杂质定量检查或限度检查、原料药或制剂中有效成分含量测定，记忆制剂中其他成分(如防腐剂等)的测定。药品溶出度、释放度等检查中，其溶出度等的测试方法也应做必要的验证。应按照变更程序进行申请、实施、批准；应制定验证方案，方案应包括规程和所有方面的可接受标准。形成验证报告、汇总试验记录、图谱等。如清洁验证中使用的检验方法应经过验证;如有药典方法而采用非药典方法时，应进行评估，评估应包括与药典方法的比对;微生物限度检查法、无菌检查法验证按照现行中国药典规定执行。检查检验操作规程中检验方法是否与检验规程、验证、检验记录中体现的方法一致;是否与成品法定标准一致;是否按照中间产品内控标准对中间产品进行检验。检查检验记录内容是否全面、真实、准确；建议

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