药品生产质量管理检查要点指南

1、药品生产质量管理检查要点指南一、概述 药品生产是产品实现过程，是药品GMP的重要组成部分。生产管理应建立在人、机、料、法、环统一协调基础上。生产过程控制是生产管理的重要任务，生产过程控制要建立在工艺设计的基础上，剂型不同，所涉及的生产和过程控制的要求不同。但是总的生产和过程控制的原则是一致的；通过充分的设计和评估最大限度降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。与1998年修订药品GMP相比，新修订药品GMP生产管理章节内容更加规整、详细，将1998年修订GMP生产管理章节中的第六十八条、第六十九条、第七十条、第七十三条等条款延用，放在本章节第一节原则中，增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体要求，规范涉及生产相关文件、物.料平衡、批记录填写、生产批次划分与批号编制、防止污染和混淆措施等。二、检查要点(一)原则第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。 产品(包括中间产品、待包装产品及成

2、品)是否经过质量检验确认符合企业内控质量标准。 产品生产和包装全过程是否符合现行工艺规程和操作规程的要求，可通过对批生产记录、批包装记录以及相关操作记录的检查予以确认。检查时需注意:是否存在超出许可生产范围的严重情况。实际生产批量是否与工艺规程规定一致，是否存在任意变更批量的情况。实际包装形式与规格是否与工艺规程要求一致。第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。是否诵过文件明确“批”的概念。“批”概念的设置是否合理，能否保证批内产品质量和特性的均一性。检查时需注意:可通过查阅批生产记录确认实际生产过程中对“批“概念的执行是否符合要求。是否存在亚批的管理情祝，是否按产品特性要求对“批”进行管理，例如:注射剂灭菌按批次进行取样。是否存在多个小批混合成大批的情况，是否具有大批质量均一性的证明资料。第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。 是否通过文件确定批号(包括

3、亚批)偏码原则，批号编码能否保证唯一性和产品可追溯性， 是否通过文件确定生产日期设置原则，生产日期的设置不能迟于产品成型或灌装(封)前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。检查时需注意:可通过查阅批生产记录确认实际生产过程中批号和生产日期设置是否符合文件要求，特别是中间产品批号和生产日期的设置情况。若存在待包装产品长期贮存的情况，需特别关注其成品生产日期的设置情况，是否存在以内包日期为生产日期的情况。第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 是否通过文件(一般为工艺规程)确定每个品种的产量、物料平衡的计算方法和限度。 是否通过文件规定超出物料平衡限度的处理流程及异常批产品的处理流程。 是否对异常批产品进行质量风险评估。 是否保存差异或偏差处理记录、异常批评价及特殊处理或放行记录。检查时需注意:是否正确理解“收率”与“物料平衡”的概念及管理目的，“物料平衡”为所有可见产出与投入的比值，物料平衡的计算是为了防止物料误用和非正常流失;“收率”为合格产品与投入的比值。收率计

4、算是为控制生产成本。是否对包装岗位进行了物料平衡计算。对物料平衡的确认，有无质量管理部门或车间主管人员的审核。第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。是否存在同一操作间同时生产不同品种、不同规格或不同批号产品的情况。生产过程防护措施能否有效避免混淆、差借、污染和交叉污染的发生。检查时需注意:企业有无文件明确规定，不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。现场检查制剂生产是否能做到单机单间，一室内有多台设备的查批生产记录，是否存在差错可能。药材的拣选、洗涤、浸润、切制、干燥、粉碎等是否分时、分室操作，或采取有效措施防止污染和混淆。第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。是否通过文件对产品和物料的微生物防护措施进行明确规定并执行。是否对生产过程中的微生物情况进行评估并规定有针对性的避免微生物污染的措施，特别是无菌制剂生产过程。是否具有明确的生产环境、设备、器具等消毒或灭菌程序并执行。检查时需注意:是否规定有防止产生的气体、蒸汽、喷雾物或微生物等引起交叉污染的有效措施。是否明确规定了无菌

5、药品生产直接接触药品的包装材料不得回收使用。是否有能力对无菌生产环境中发现的菌种进行初步鉴定。是否制定了除菌过滤器的灭菌、无菌安装及完整性检测程序。是否针对称量、制粒、压片、充填等易产尘工序制定了防止尘粒扩散的有效措施。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。是否具有高活性、高毒性或离致敏性产品生产活动，是否针对特殊产品制定了有效地防止污染和交叉污染的措施。是否具备防止粉尘产生和扩散的设备或设施。易产尘房间是否采取负压措施。检查时需注意:中药制剂生产中，是否存在毒性药材与普通药材共线生产的情况，是否制定并采取了经确认的有效防护措施。是否对特殊产品生产过程控制措施进行了确认或验证。是否有含毒废气、废水、废弃包装物处理设施。第一百九十一条生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。是否通过文件对物料和产品状态标识以及生产状态标识进行明确规定。文件中是否明确规定了状态标志的种类、对象、内

6、容、色标、文字、符号等内容。现场中是否存在没有状态标识的物料、产品或动态操作间。检查时需注意:是否在操作间、生产设备、容器的醒目位置挂有状态标志。生产现场的状态标识是否正确，是否具有物料、产品及相关生产信息。物料质量状态标志是否醒目。查物料、中间体容器、主要生产设备是否有适当标志标明被加工产品或物料的名称批量及批号。第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。是否有“状态标志管理规程”文件，文件是否经过质量管理部门审核或批准。标识的设计能够正确体现设备、物料、产品及生产状态。检查时需注意:一般情况下，物料及产品状态标识分为“特验、合格、不合格”等。一般情况下，设备状态标识可分为“运行、清洁待用、停用”生产状态标识应包含“产品(中间产品)名称、批号、数量、规格、生产日期、负责人”等。清洁状态标识应包含*器具或设备名称、清洁日期、负责人、清洁有效期”等。第一百九十三条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。现场检查

7、药品生产用管道连接情况，是否有相关文件描述管道布局图。按物料流向确认管道连接是否正确，连接点是否紧密。检查时需注意:需特别关注“配液中心”即一台配液装备连接多个灌装装备的情况，是否有防止管道连接错误的措施。多个原料药共线生产时，是否存在管道连接错误的可能。第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。-是否建立“清场管理规程”，不同产品、不同工序是否有不同的清场SOP。清场有效期是否经验证确认，是否规定了超过有效期后再生产前必须重新清洁和清场。清场记录是否纳入批生产记录。检查时需注意:清场后现场的清洁卫生是否符合要求。现场是否存在与现场生产产品无关的物料、包装、标志、容器具、文件、记录等。已清洁过的操作间、设备、容器具等是否都有清洁合格标志。生产操作现场比较复杂时，可设清场合格证并由清场人员及复查人签名。第一百九十五条应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。是否建立了“偏差确定、上报与处理规程”。是否保存了相应的偏差处理记录。批生产

8、记录中是否对生产中出现的偏差况进行了描述和记录。检查时需注意:是否规定了明确的“偏差”概念，一线操作工人能够对“偏差”进行及时、正确地识别。是否确定了清晰的偏差上报和处理规程，避免隐瞒偏差的隐患。整个偏差处理过程应有完整的记录，以便必要时进行追溯调查。第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。是否以文件形式对生产厂房，特别是洁净区进入人数进行规定。是否对进入生产厂房，特别是洁净区的人员需掌握知识、着装、配饰及卫生情况进行要求。对需临时进入生产厂房的人员(例如，GMP检查员)是否进行了必要的培训，并经批准后进入。检查时需注意:对进入不同洁净级别的洁净室(区)的外来人员(服务、维修、检查指导)是否有批准、记录、监督、指导的规定。进入B级区的工作人员是否经过穿无菌衣的培训，并对培训效果进行必要的考核和评估(例如。对无菌衣进行表面微生物取样等)。外来人员进出记录及批准手续是否齐全，对外来人员是否进行监督指导。检查操作人员数量是否符合规定。 (二)防止生产过程中的污染和交叉污染第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二

9、）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。检查时需注意:特别关注特殊药品(激素类、抗肿瘤类、高活性、高毒性或高致敏性产品)与普通药品共线生产的情况，阶段性生产时是否对清洁措施进行验证，验证结果是否符合要求。原料药生产应尽避免敞口操作。必须敞口时。上方应加保护罩，避免进入灰尘和异物。第一百九十八条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。是否通过确认或验证活动对防止污染和交叉污染的措施进行周期性再评价。能否保持现有防止污染和交叉污染措施的持续有效状态。是否对评估活动进行了明确规定，并保存相关记录。检查时需注意:

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