药物基因组学与个体化药物治疗方案ppt课件

1、二炮总院药剂科罗静 药物基因组学与个体化药物治疗 2020 6 18 1 主要内容 2020 6 18 2 研究背景 药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释 2020 6 18 3 基因与药物作用的关系原理 基因 蛋白合成 举例 抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶 CYP2C19其基因最主要的两个突变位点CYP2C19 2 第5外显子681位G ACYP2C19 3 第4外显子636位G A 2020 6 18 4 基本概念 药物遗传学 基础从单基因角度 研究基因突变位点分子结构的改变 阐述药物作用发生异常的遗传学机制 药物基因组学 发展 应用在基因组水平上 应用基因组学的信息和研究方法 通过分析DNA的遗传变异和监测基因表达谱 以阐明药物反应差异的遗传学本质 以药物效应和安全性为主要目标 研究药物体内过程差异的基因特性 以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应 从而研究开发新的药物和合理用药方法 2020 6 18 5 主要内容 2020 6 18 6 药物基因组学与个体化药物治疗 基因多态性与药物作用相关性研究现状 单基因单因素分析基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状 多基

2、因多因素应用分析 2020 6 18 7 基因多态性与药物作用相关性研究现状 2020 6 18 8 相代谢酶 CYP450超家族 共涉及1000种药物的代谢12种亚型 CYP1 CYP2 CYP3 15个亚家族 A Q如 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A5等 2020 6 18 9 CYP2C9 涉及120种左右的药物代谢 代表药物华法林CYP2C9 1 正常剂量CYP2C9 2 3 6等 代谢减慢 需降低药量其他药物苯妥英 氟西汀 磺胺甲基异恶唑等 2020 6 18 10 CYP2D6 涉及多于150种药物代谢 主要代谢抗抑郁药 精神类药物共有75个等位基因 一半以上在我们中国人中出现亚洲人群中 10位点突变频率较高利用基因芯片技术可测得CYP2D6的29个等位基因 CYP2C9 1 正常剂量CYP2C9 2 3 5等 代谢加快 需增加药量 2020 6 18 11 相代谢酶 TPMT 硫嘌呤S 甲基转移酶 代谢硫嘌呤类药物 高活性TPMT 野生纯合子 90 人群中等活性TPMT 突变杂合子 10 人群极低活性TPMT 突变纯合子酶缺失UGT 尿苷酸二磷酸葡

3、萄糖醛酸酶UGT1A1具有 30个基因突变位点 28在个人群中分布广UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢 2020 6 18 12 药物转运蛋白 MDR1 多药耐药基因 调控许多药物吸收 分布和排泄过程与胆红素 抗癌化疗药物 强心苷 免疫抑制剂 糖皮质激素 HIV 型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白 ADRB2编码人 2肾上腺受体人类白血球抗原 HLA BHLA B变异 将引起某些药物的严重皮肤反应 2020 6 18 13 Obama 2007 3 基因和个体化医疗法案 个人基因信息服务公司23andme提供有趣的特征报告 祖先来源和基因比对服务特点 提供基于基因结果的网络社区交流 并提供疾病与健康的研究报告DNADirect虚拟的基因医药店给患者及其医生提供如何改善健康 降低风险的建议Navigenics为客户提供十几种常见疾病的患病机率 提供健康生活的个人计划特点 与传统医学界形成广泛的合作 在医学上具有临床价值黄卡专利 基于遗传信息的个体化服务大势所趋 2020 6 18 14 基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状 个体化药物治疗涉及多因素遗传因素只占60 左右还包括年龄 性别 体重 生理

4、与病理机能 如血红蛋白值等 用药剂量 用药方案等药物体内过程往往受多基因影响丙戊酸钠 CYP2C9 2C19 2A6 UGT1A6华法林 CYP2C9 VKORC1 单独分析某一变量的影响并不可靠 多因素分析结果更接近真实情况 2020 6 18 15 问题 研究工作多为国外 样本多为国外 且数量和深度有限 由于种族差异 国外研究结果对国内临床用药指导意义有限研究结果多停留在定性分析上 可供临床使用的定量化方案少单位点 单因素分析占主要地位 基因型分析多于单体型分析 缺少多基因 多位点 多因素 定量化的分析与方案多数研究停留在实验室 缺少适于临床工作的个体化方案缺乏能提供该类专业药学服务的临床药师 2020 6 18 16 个体化药物治疗方案的类别 定性 定量 单位点 多位点 单因素 多因素 方案1 方案2 方案4 方案3 方案5 方案6 方案7 方案8 临床上可使用 临床上可参考 2020 6 18 17 西妥昔单抗 单位点 单因素 定性方案 基因拷贝数增高 治疗获益明显 2020 6 18 18 多位点 单因素 定量方案 CYP2C19 CYP2C9基因3个位点与丙戊酸用量 CYP

5、2C19 2G681A CYP2C19 3G636A CYP2C9 3A1075C A A G G A A G G G G A A G A G G A C G G G G A A G A G G A C G G G A A A 各单体型体重剂量 mg kg 1 的显著性差异 25 0 7 1 25 0 7 1 26 0 8 2 18 4 3 9 22 6 6 7 18 4 3 9 100 100 100 74 90 74 2020 6 18 19 方案7 多位点 单因素 定量方案 癫痫患儿 681GA 636GG 1075AC正常剂量的74 681AA 636GG 1075AA正常剂量的90 其他基因型患者正常剂量 6岁标准剂量的100 74 74 6 12岁标准剂量的92 74 68 12岁标准剂量的78 74 58 6岁标准剂量的100 90 90 6 12岁标准剂量的92 90 83 12岁标准剂量的78 90 70 6岁标准剂量 6 12岁标准剂量的92 12岁标准剂量的78 正常剂量 药品在野生型中的正常用量 25 0mg kg 1标准剂量 药品在6岁以下野生型儿童中的用量

6、25 8mg kg 1 2020 6 18 20 挑战 多因素环境下遗传因素的影响 血药浓度 显著相关 基因多态性 基因多态性 其它1 其它2 其它n 血药浓度 2020 6 18 21 直接胆红素水平 挑战 多因素环境下遗传因素的影响 环孢素谷浓度 显著相关 CYP3A5 3MDR1C3435T 单因素 多因素 血红蛋白值 用药剂量 肾移植手术时间POD 1周 2周 3周 2月 3月 半年 显著相关 血红蛋白值 用药剂量 显著相关 血红蛋白值 用药剂量 显著相关 半年 不同三联疗法 血红蛋白值 用药剂量 显著相关 MDR1C3435T 单因素 2020 6 18 22 主要内容 2020 6 18 23 FK506 他克莫司 肾移植患者的抗排斥反应不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范围的研究单基因 单因素 定量方案研究前瞻性 多中心 开放性研究 三 我们在药物基因组学方面做的工作 2020 6 18 24 三 我们在药物基因组学方面做的工作 丙戊酸钠 抗癫痫一线药CYP2C19CYP2C9CYP2A6UGT1A6下一步工作的方向 多基因 多因素 定量化方案研究 2020 6 1

7、8 25 三 我们在药物基因组学方面做的工作 抗肿瘤药物氟尿嘧啶 胸苷酸还原酶 二氢嘧啶脱氢酶铂类 X线交叉修复互补基因 核苷酸切除修复互补基因分子靶向药物表皮生长因子受体单抗 K ras基因 表皮生长因子受体 酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体 吉西他滨 胞嘧啶脱氨酶 紫杉醇 CYP2C8 CYP1B1 伊立替康 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 下一步的工作方向运用基因芯片技术检测抗肿瘤药物相关的基因多态性 以此指导肿瘤的个体化治疗 2020 6 18 26 Thanks 欢迎各位批评与指正 2020 6 18 27 后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用 2020 6 18 28 主要经营 网络软件设计 图文设计制作 发布广告等公司秉着以优质的服务对待每一位客户 做到让客户满意 2020 6 18 29 致力于数据挖掘 合同简历 论文写作 PPT设计 计划书 策划案 学习课件 各类模板等方方面面 打造全网一站式需求 2020 6 18 30 感谢您的观看和下载 Theusercandemonstrateonaprojectororcomputer orprintthepresentationandmakeitintoafilmtobeusedinawiderfield 2020 6 18 31

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