甲基丙二酸血症诊疗指南

1、甲基丙二酸血症甲基丙二酸血症诊疗指南 诊疗指南 概述概述 甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）又称甲基丙 二酸尿症（Methylmalonic aciduria），是我国最常见的常染色体隐性 遗传的有机酸代谢病。MMA由甲基丙二酰辅酶A变位酶 （methylmalonyl CoA mutase，MCM）或其辅酶钴胺素 （cobalamin，Cbl；也即维生素B12，VitB12）代谢缺陷所导致。根 据酶缺陷类型，可以分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢 障碍型（cbl型）两大类。Mut型又可依据MCM酶活性完全或部分缺 乏分为Mut0和Mut-亚型；cbl型则包括cblA、 cblB、 cblC、 cblD、 cblF等亚 型。根据是否伴有血同型半胱氨酸增高，可以分为单纯型MMA及合 并型MMA。 病因和病因和流行病学流行病学 目前已知与合并型MMA相关的基因有1个（MMACHC），与单 纯型MMA相关的基因有5个 （MUT，MMAA，MMAB，MCEE，MMADHC）。 还有一些基因可致 不典型MMA或少见疾病并发MMA，包括 HCFC1，

2、ACSF3，ALDH6A1，TCblR，CD320，LMBRD1，ABCD4 ，SUCLG1，SUCLG2等。 上述基因之中，MMACHC位于1p34.1，含5个外显子，编码282 个氨基酸，已知突变超过70种，中国人最常见突变为c.609G A，p.W203X和c.658_660delAAG，p.K220del。MUT位于6p12.3，已 知突变361种。MMAA位于4q31.22，已知突变75种。MMAB位于 12q24，已知突变41种。MMADHC位于2q23，已报道突变13种。在 MCM缺陷或维生素B12代谢障碍的情况下，可导致甲基丙二酸、 丙酸、 甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、 肝脏、 肾脏、 骨髓等多系统 损伤，导致发病。 MMA总患病率在国外不同人种之间为1/169 0001/50 000。中国 台湾地区约1/86 000。中国大陆尚无确切数据报道，根据新生儿串联 质谱筛查结果估算出生患病率约1/28 000，但北方有些地区发病率可 高于1/10 000。 临床表现临床表现 MMA在各年龄段中的临床表现不尽相同。 通常发病年龄越早，急 性代谢紊乱和脑病表现越严重。

3、 临床表现主要包括消化系统症状如呕 吐、 喂养困难、 肝大等以及神经系统症状如运动障碍、 意识障碍、 抽搐、 发育迟缓或倒退、小头畸形等。病情反复多与感染和应激相关。 新生儿期发病者多在生后数小时至1周内出现急性脑病样症状， 表现为呕吐、 肌张力低下、 脱水、 严重酸中毒、 高乳酸血症、 高氨血症、 昏迷和惊厥，病死率高。儿童期发病的出生时正常，多在1岁以内发 病，首次代谢危象的诱因常为感染、 饥饿、 疲劳、 疫苗注射等应激因素 刺激或高蛋白饮食和药物，如果不及时诊治，可导致智力发育和运 动发育迟缓、 落后和倒退，可伴发血液系统、 肝脏、 肾脏、 皮肤和周围 神经受累。成人患者首发症状可为周围神经病变和精神心理异常等。 辅助检查辅助检查 1.一般实验室检查血和尿常规、 血同型半胱氨酸、 血气分析、 血氨、 肝肾功能、 血糖、 电解质、 血脂、 白蛋白等检查有助于发现MMA。 急性 期患者常见贫血、 中性粒细胞减少、 血小板减少、 全血细胞减少、 酮症、 酸中毒、 高氨血症、 高或低血糖、 低钙血症、 肝功能异常、 蛋白尿等。 2.血氨基酸、酯酰肉碱谱分析 MMA 患者血丙酰肉碱（C3）

4、增高， 游离肉碱（C0）降低，C3/C0 比值增高，C3/乙酰肉碱（C2）比值增 高。部分合并型MMA 患者血蛋氨酸降低，C3/蛋氨酸比值增高。 3.尿有机酸分析甲基丙二酸、甲基枸橼酸显著增高，例如正常人 尿液难以检出甲基丙二酸，而患者的甲基丙二酸水平可达200 2500mmol/L。 病情严重的患者还可有尿乳酸、 丙酮酸、 3-羟基丙酸、 3- 羟基丁酸等的增高。 4.血同型半胱氨酸测定单纯型MMA患者血液同型半胱氨酸浓度 正常（15mol/L），而合并型MMA患者血液总同型半胱氨酸浓度 不同程度增高。 5.头颅磁共振成像（MRI）常见表现包括双侧基底神经节区受损、 皮质萎缩或发育不良、脑白质异常等。 6.基因诊断对合并型MMA可直接做MMACHC 基因检测。 其他各 型 MMA 或临床生化不明确分型者，可以选择包括MMACHC、MUT、 MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC 等基因panel 或全外显子测序进行 分析以明确诊断。 诊断诊断 需要结合临床表现、实验室检查及基因检测综合判断。 1.排除诊断对于各年龄段儿童出现的急性脑病样症状表现（呕 吐、 肌张力低下、 脱水、 昏

5、迷和惊厥等），尤其伴有严重酸中毒、 高乳 酸血症和高氨血症时，或有肾功能异常、 外周血三系降低等不能解释 的，在除外感染后，均应注意鉴别，排除甲基丙二酸血症。 2.临床诊断甲基丙二酸血症在临床怀疑甲基丙二酸血症时，血氨 基酸、酯酰肉碱谱分析示丙酰肉碱 C3 增高，C3/C0 比值增高，C3/乙 酰肉碱 C2 比值增高，或伴有游离肉碱 C0 降低；尿有机酸分析示甲 基丙二酸和甲基枸橼酸显著增高，即可临床诊断MMA。 3.合并型甲基丙二酸血症在临床诊断 MMA 时，血同型半胱氨酸 浓度增高则高度提示合并型MMA。 4.基因诊断选择包括 MMACHC、MUT、MMAA、MMAB、MCEE、MMADHC 等基因panel 或全 外显子测序等高通量测序分析，检出2 个等位基因致病突变具有确 诊意义。 5.维生素 B12治疗有效性评估肌内注射维生素B12（首选羟钴 胺）1mg，每天 1 次，连续7 天。根据治疗前后血C3/C2 比值及尿甲 基丙二酸水平变化程度，可将甲基丙二酸血症分为维生素B12治疗有 效型和B12治疗无效型。若临床症状好转，血液C3/C2 比值及尿甲基 丙二酸下降50以上，判断为

6、维生素 B12有效型。有些患者对维生素 B12部分有效，血液 C3/C2 及尿液甲基丙二酸有所降低（50）。 鉴别诊断鉴别诊断 1.继发性甲基丙二酸血症继发于维生素 B12及叶酸缺乏，结合母 亲营养状况、喂养史和血维生素B12及叶酸水平可鉴别。 2.丙酸血症要结合尿有机酸谱，丙酸血症患者尿 3-羟基丙酸及 甲基枸橼酸增高为主，其尿甲基丙二酸正常，可鉴别。 治疗治疗 1.急性期治疗以补液，纠正酸中毒、低血糖和电解质紊乱为主， 同时限制蛋白质摄入，供给充足的热量。 可用左卡尼汀静脉滴注或口 服，维生素 B12肌内注射。若高氨血症和或代谢性酸中毒难以控制时， 还需通过腹透或血液透析去除毒性代谢物。 （1）饮食控制：在急性期，单纯型MMA患者应适当限制天然 蛋白质摄入，以不含异亮氨酸、 蛋氨酸、 缬氨酸、 苏氨酸的特殊配方营 养粉喂养，以减少甲基丙二酸的产生。MMA合并高同型半胱氨酸血 症患者一般无需严格限制天然蛋白质。在急性失代偿期，若血氨 300mol/L，不仅需要限制天然蛋白，也应停用上述不含缬氨酸、异 亮氨酸、蛋氨酸、苏氨酸的特殊配方营养粉，完全限制蛋白质的时间 不应超过48 小时，2

7、4 小时后需逐渐开始补充含蛋白质的食物，以蛋 白质 0.5g/（kgd）起始，口服葡萄糖510g/（kgd）、麦芽糊 精1020g/（kgd）、中链脂肪酸23g/（kgd），以补充 能量。MMA患者常伴有吞咽或喂养困难，容易呛咳，适时联合胃管 喂养以保证能量摄入。 （2）液体治疗：在急性失代偿期，患者可能不耐受肠内饮食， 故需静脉滴注含葡萄糖和电解质的溶液，维持水、电解质、酸碱平衡 以及给予能量支持。 葡萄糖输注速度建议在 410mg/（kgmin），为 保持血糖正常并促进合成代谢，尤其在出现尿糖阳性时，可同时使 用静脉泵滴注胰岛素0.010.02U/（kgh）。为保证能量需求，可静 脉滴注脂肪乳，起始量12g/（kgd），同时监测血甘油三酯水平， 避免引起胰腺炎。 （3）纠正酸中毒：在急性失代偿期，应给予碳酸氢钠纠酸。 若患 者血碳酸氢根15mmol/L，首剂按照5碳酸氢钠35ml/kg，稀释 成 1.4碳酸氢钠，半小时静脉输入。第1个 24小时目标是将碳酸氢 根补充至1820mmol/L 以上，第 2个 24小时可改口服碳酸氢钠或 联合静脉滴注，建议在48 小时内纠正碳酸氢根水平。

8、纠正酸中毒时 患者易出现低血钾和低血钙，应注意监测，必要时及时补充。 （4）药物治疗：MMA患者常合并继发性肉碱缺乏。 左卡尼汀可 与有机酸结合，形成水溶性代谢物，从尿液排出体外，促进有机酸 的排泄，因此急性期需静脉滴注左卡尼汀（每天24 次，每次50 300mg/kg）。症状缓解后改用分次口服左卡尼汀50200mg/ （kgd）。对血氨高于100mol/L 的患者，需使用降血氨药物如卡 谷氨酸、 苯丁酸钠、 精氨酸100500mg/（kgd）或精氨酸谷氨酸 100500mg/（kgd）。 （5）透析治疗：如果患者血氨500mol/L，且在限制蛋白、静 脉滴注左卡尼汀及降血氨药物治疗34 小时后血氨无下降，或有严 重的电解质紊乱、昏迷、脑水肿表现，应考虑血液透析或血液过滤治 疗。 2.长期治疗 （1）维生素B12反应型MMA：对所有维生素B12治疗有反应的患 者，建议每日肌内注射1mg，羟钴胺优于氰钴胺。合并型MMA患者 尚需口服甜菜碱100500mg/（kgd）降低血同型半胱氨酸浓度， 辅以左卡尼汀50100mg/（kgd）、叶酸（510mg/d）和维生素 B6（1030mg/d）等

9、。 （2）维生素B12无反应型MMA：以饮食治疗为主。 1）饮食控制：使用不含异亮氨酸、 缬氨酸、 苏氨酸和蛋氨酸的特 殊配方奶粉或蛋白粉喂养。 因这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方 奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，还应进食少量天然蛋白质：新生 儿、 婴幼儿的天然蛋白质来源首选母乳，若无母乳，可使用普通婴儿 配方奶粉搭配特殊奶粉。天然蛋白质应在1 天内分次摄入。每日总蛋 白质摄入量维持在1.02.5g/（kgd）（表71-1）。 表 71-1 维生素 B12无效型 MMA 稳定期蛋白质摄取量g/（kgd） 年龄天然蛋白质特殊配方粉总蛋白质 012个月1.01.51.00.71.72.5 14 岁1.01.51.00.51.52.5 47 岁1.01.50.50.21.22.0 7岁0.81.20.40.21.01.6 2）药物治疗：需长期口服左卡尼汀50200mg/（kgd），将血 液 C0 水平维持在50100mol/L。由于长期限制天然蛋白质，患者 易发生微量营养素和矿物质缺乏，需注意监测，必要时相应补充。 3.对症治疗对于合并癫痫等疾病的患者，需给予抗癫痫等对症治 疗。 对于合并贫血、 心肌损伤、 肝损伤、 肾损伤的患者，需给予维生素 B12、叶酸、铁剂、果糖、保肝药物等治疗。 4.遗传咨询甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病，患者父母再 次生育再发风险为 25。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗 传咨询，对高风险胎儿进行产前诊断。 诊疗流程（图诊疗流程（图 71-1） 图 71-1甲基丙二酸血症（MMA）诊疗流程 参考文献参考文献 1 Huemer M,Diodato D,Schwahn B, et al. Guidelines for diagnosis and managementof the cobalamin-related remethylation disorders cblC,cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency. J Inherit Metab Dis,2017, 40(1): 21-48. 2 中

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