胰岛素口服降糖药

1、糖尿病定义 是由于胰岛素绝对缺乏或胰岛素的生物效应降低（相对不足）引起的以高血糖为特征一组代谢失调综合征。,相 关 知 识,胰腺的内分泌部分成为胰岛，内含4种细胞: A细胞(20%)：胰高血糖素 B细胞(60-70%)：胰岛素 D细胞(10%)：生长抑素 PP细胞(很少)：胰多肽,糖尿病,IDDM（胰岛素依赖型）（I型） 自身免疫机制引起胰岛细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏。 青少年多见，常伴发酮症昏迷，必须用胰岛素控制。 NIDDM（非胰岛素依赖型）（II型） 胰岛细胞功能低下，胰岛素相对缺乏，或胰岛素抵抗导致。肥胖是发病的主要原因，肥胖引起胰岛素分泌相对不足、分泌异常及组织对胰岛素抵抗。 中老年常见，严格控制饮食和口服降糖药可控制，少数要胰岛素治疗。 妊娠糖尿病 营养不良性糖尿病和继发性糖尿病,现 状,21世纪糖尿病将在印度、中国大流行 我国糖尿病患病率达到了8.6% 全世界每5个糖尿病人中1个是中国人 每天有4000-5000位新发糖尿病患者,糖尿病慢性并发症是致死致残的主要原因 脑中风、心肌梗死、尿毒症、失明、糖尿病足等 给个人、家庭、社会带来沉重的经济负担,糖尿病 视网膜病变,成

2、人失明的首要原因,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中率增加24倍,糖尿病神经病变,非外伤性远端截肢的首要原因,80%的糖尿病患者死于心血管事件,型糖尿病慢性并发症,糖尿病足 末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽,糖尿病性视网膜病变,正常视网膜,饮食治疗,运动治疗,药物治疗,糖尿病的治疗,直接补充胰岛素,促进B细胞分泌胰岛素,减少血糖的来源,增加血糖的去路,提高靶细胞对胰岛素的敏感性,降糖药物作用方式,第一节 胰岛素,胰腺B细胞分泌的小分子蛋白质。 药用胰岛素由猪、牛等的胰腺提取，可成为抗原引起过敏反应 目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。,胰岛素 Insulin,目前已知的唯一降血糖激素,1965我国在世界上首次实现人工合成胰岛素.随后，查明了胰岛素的三级空间结构.,人胰岛素原的结构,胰岛素是分子量为56 kD的酸性蛋白质，分子中含有两个多肽链，A链（由21个氨基酸组成）和B链（由30 个氨基酸组成），由两个双硫键联接，当这两个键断裂时，其生物活性即消失。,易被胃蛋白酶水

3、解破坏，口服无效，需注射给药 静注作用出现快，血浆 t 仅为 910 分钟。 皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短； 起效快，可用于重症患者抢救。 血浆蛋白结合率为1-10% 在肝、肾灭活，肝、肾功能不良者减量；,胰岛素的体内过程,胰岛素制剂及其作用时间,血糖,血糖来源和去路,血液中的葡萄糖浓度 ：3.8-6.1mmol/L,糖代谢,增加全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源。,1. 加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）转运葡萄糖进入细胞内。 2. 促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。 3. 促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。 4. 促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。 5. 抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶,（2）脂肪代谢 脂肪合成增加，分解减少。 （3）蛋白质代谢 蛋白质合成增加，分解减少。 （4）钾离子转运 促进K+进入细胞，有降血K+作用。 （5）长时间作用 在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。,作用机制,胰岛素受体 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个 -亚单位 两个 -亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨

4、酸蛋白激酶。,S,S,S,S,S,S,P,P,P,P,亚单位TPK激活,IRS,SH2域蛋白,对激酶和磷酸酶的作用,改变关键酶的磷酸化方式,补充葡萄糖 转运蛋白,Ras,G摄取+,G利用+,G生成-,糖原、蛋白、 脂肪生成+,作用于 DNA及RNA,作用于关键 酶的合成,生长和基 因表达,G,血糖下降,【临床应用】,（1）重症糖尿病 (IDDM, 型） （2）经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。 （3）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗 性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病 （4）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖 尿病 （5）纠正细胞内缺钾,【不良反应】,发抖,出虚汗,心跳加快,头晕想睡,焦虑不安,饥饿,情绪不稳,头疼,四肢无力,视觉模糊,22,1. 低血糖症,2. 过敏反应： 异体蛋白进入人体所致 一般反应轻微而短暂,如荨麻疹,血管神经性水肿,偶见过敏性休克. 多为牛胰岛素所致. 可改用高纯度的胰岛素或人胰岛素. 可用H1受体阻断药及糖皮质激素治疗.,3. 胰岛素耐受性： 急性耐受： 常由并发感染，创伤，手术，情绪激动等应激状态所致。 血中抗胰岛素物质（如肾上腺皮质激素）增多；

5、 酮症酸中毒时游离脂肪酸和酮体增多，妨碍葡萄糖的摄取利用； 胰岛素与受体结合减少。 慢性耐受： 体内产生抗胰岛素抗体； 胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降； 葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。 4. 局部反应：红肿、硬结和脂肪萎缩等,【胰岛素给药方法的改进】,鼻腔植入法 小片植入鼻腔 鼻腔吸入法 口腔黏膜给药、滴鼻剂、直肠栓剂给药 抗胃酸新剂型胰岛素 关闭环系统 开放环系统,Insulin,第二节 口服降糖药,一、胰岛素增敏药 噻唑烷二酮类 双胍类 二、胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类 非磺酰脲类 三、a-糖苷酶抑制药 四、胰升糖素样多肽1类似物和DPP抑制物,第二节 口服降糖药,一、胰岛素增敏药,胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素靶器官对胰岛素敏感性降低，是导致型糖尿病的主要原因。胰岛素增敏药可降低机体胰岛素抵抗性，使胰岛素能正常发挥作用。,肝脏：糖原异生和糖原分解产生过量葡萄糖 肌肉组织：不能有效的利用葡萄糖 脂肪组织：产生细胞因子，释放脂肪酸,胰岛素受体激活的酶功能异常，可以引起胰岛素抵抗。脂肪组织释放的脂肪酸可以阻断胰岛素受体底物

6、IRS (insulin-receptor substrate) 分子，进而干扰胰岛素的作用。,噻唑烷二酮类 双胍类,胰岛素增敏药,1. 噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类化合物为一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。 主要为噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括 罗格列酮（rosiglitazone） 环格列酮（ciglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 恩格列酮（englitazone）等,药理作用和临床应用 增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，明显降低空腹和餐后血糖，临床主要用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。 降低高血糖（常与其他降糖药联用） 改善脂肪代谢紊乱 改善胰岛B细胞功能 防治型糖尿病血管并发症,竞争性激活过氧化物酶增殖体受体g（PPAR g），调节胰岛素反应性基因的转录。 增加外周组织葡萄糖转运体的转录和蛋白合成，增加葡萄糖的摄取和转运。 增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性； 增强胰岛素信号传递； 改善胰岛B细胞功能；,改善胰岛素抵抗的作用机制,2、双胍类,常用药物 甲福明（二甲双胍）、丁双胍、苯乙福明（

7、苯乙双胍） 药理作用 对糖尿病人有降血糖作用，对正常人无降血糖作用 降糖作用不依赖于胰岛B细胞的功能 （1）抑制葡萄糖经肠道吸收。 （2）抑制胰高血糖素的释放。 （3）降低肝糖原异生，使生成减少。 （4）大量双胍类还能增加组织中糖的无氧酵解，促进组织对葡萄糖的摄取，使葡萄糖的利用增加。,临床应用 主要用于轻、中度型糖尿病患者； 尤其是单用饮食不能控制的伴有肥胖的患者。 也可与胰岛素或磺酰脲类合用，治疗对胰岛素耐受的患者。 不良反应 胃肠道反应 Vit B12和叶酸缺乏：抑制B12经肠道吸收，产生巨幼红细胞性贫血 乳酸性酸血症、酮血症,1、磺酰脲类 最早用于临床的口服降糖药。,二、胰岛素分泌促进剂,第一代: 甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,第二代: 格列本脲,格列吡嗪,第三代: 格列齐特,副作用大,几乎不用,作用增加数十倍,副作用少,能改变血小板功能,药理作用,降血糖作用 特点：对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；对型糖尿病患者和胰腺切除的动物无效. 促进胰岛素释放； 增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力； 降低血清糖原的水平 抗利尿作用：促进ADH分泌和增强其作用 抗凝血作用：第三代格

8、列齐特 机制：刺激胰岛B细胞释放胰岛素而发挥作用。,作 用 机 制,刺激胰岛B细胞释放胰岛素. 首先磺酰脲类与胰岛B细胞表面的受体结合，使钾通道阻滞，钙通道开放，引起胰岛素释放。 故胰岛中至少有30% 正常B细胞是产生作用的必要条件。,临床应用 主要用于轻、中型糖尿病患者，用于胰岛功能尚存 的、非胰岛素依赖型糖尿病，且单用饮食控制无效者 格列苯脲、氯磺丙脲可治疗尿崩症 不良反应 胃肠反应 中枢神经系统症状 粒细胞、血小板减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害 低血糖症：药物过量引起持续性低血糖。,药物相互作用,保泰松、青霉素、双香豆素等，竞争血浆蛋白结合位点 人血浆蛋白低、黄疸病人血浆胆红素高，均竞争血浆蛋白结合。 乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，可诱发低血糖。 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可降低磺酰脲类降糖作用。 阿司匹林可减慢胰岛素、格列本脲、甲苯磺丁脲的代谢与排泄，增强降糖作用。,2.非磺酰脲类,瑞格列奈（repaglinide）,为“第一个”餐时血糖调节药。 模仿胰岛素生理性分泌而促胰岛素分泌。 用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者,三. -葡萄糖苷酶抑制剂

9、,新型口服降糖药 机制： 在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的 - 葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收减少。,竞争性抑制糖苷酶 减缓葡萄糖吸收入血,小肠细胞,餐后血糖峰值降低,四.胰升糖素样多肽1类似物和DPP抑制物,肠促胰岛素：人体进食后，肠道细胞分泌的一些多肽类激素。其作用是增加胰岛素的分泌，以维持正常血糖。进餐后，人体产生的60%的胰岛素源于肠促胰岛素的作用。 GLP-1可被DPP（二酰肽酶4）所迅速降解并经肾清除。 采用沙格列汀等稳定GLP-1受体激动剂 通过共价或非共价方式延长GLP-1半衰期 抑制DPP（二酰肽酶4）的活性。,肠道,肌肉,各类口服降糖药物的作用部位,肝脏,糖苷酶抑制剂,磺脲类、瑞格列奈,胰岛素分泌受损,高血糖,胰岛素增敏剂,胰岛素增敏剂,糖摄取减少,血糖,IDDM,胰岛素抵抗,刺激胰岛B细胞释放胰岛素,肥胖的糖尿病患者,空腹血糖正常而餐后明显升高者,胰岛素,罗格列酮,格列本脲 瑞格列奈,二甲双胍,阿卡波糖,该用什么药？,中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗,思考与讨论 1、胰岛素的药理作用和临床用途。 2、胰岛素的不良反应？ 3、磺酰脲类的作用机制与临床适应症的关系。,谢谢,

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