胰岛素口服降糖药

糖尿病定义 是由于胰岛素绝对缺乏或胰岛素的生物效应降低（相对不足）引起的以高血糖为特征一组代谢失调综合征。,相 关 知 识,胰腺的内分泌部分成为胰岛，内含4种细胞: A细胞(20%)：胰高血糖素 B细胞(60-70%)：胰岛素 D细胞(10%)：生长抑素 PP细胞(很少)：胰多肽,糖尿病,IDDM（胰岛素依赖型）（I型） 自身免疫机制引起胰岛细胞破坏，胰岛素分泌绝对缺乏。 青少年多见，常伴发酮症昏迷，必须用胰岛素控制。 NIDDM（非胰岛素依赖型）（II型） 胰岛细胞功能低下，胰岛素相对缺乏，或胰岛素抵抗导致。肥胖是发病的主要原因，肥胖引起胰岛素分泌相对不足、分泌异常及组织对胰岛素抵抗。 中老年常见，严格控制饮食和口服降糖药可控制，少数要胰岛素治疗。 妊娠糖尿病 营养不良性糖尿病和继发性糖尿病,现 状,21世纪糖尿病将在印度、中国大流行 我国糖尿病患病率达到了8.6% 全世界每5个糖尿病人中1个是中国人 每天有4000-5000位新发糖尿病患者,糖尿病慢性并发症是致死致残的主要原因 脑中风、心肌梗死、尿毒症、失明、糖尿病足等 给个人、家庭、社会带来沉重的经济负担,糖尿病 视网膜病变,成人失明的首要原因,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因,心血管疾病,卒中,心血管死亡率和卒中率增加24倍,糖尿病神经病变,非外伤性远端截肢的首要原因,80%的糖尿病患者死于心血管事件,型糖尿病慢性并发症,糖尿病足 末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮肤溃疡、肢端坏疽,糖尿病性视网膜病变,正常视网膜,饮食治疗,运动治疗,药物治疗,糖尿病的治疗,直接补充胰岛素,促进B细胞分泌胰岛素,减少血糖的来源,增加血糖的去路,提高靶细胞对胰岛素的敏感性,降糖药物作用方式,第一节 胰岛素,胰腺B细胞分泌的小分子蛋白质。 药用胰岛素由猪、牛等的胰腺提取，可成为抗原引起过敏反应 目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，也可将猪胰岛素改造获得人胰岛素。,胰岛素 Insulin,目前已知的唯一降血糖激素,1965我国在世界上首次实现人工合成胰岛素.随后，查明了胰岛素的三级空间结构.,人胰岛素原的结构,胰岛素是分子量为56 kD的酸性蛋白质，分子中含有两个多肽链，A链（由21个氨基酸组成）和B链（由30 个氨基酸组成），由两个双硫键联接，当这两个键断裂时，其生物活性即消失。,易被胃蛋白酶水解破坏，口服无效，需注射给药 静注作用出现快，血浆 t ½ 仅为 910 分钟。 皮下注射吸收快，但代谢快，作用维持时间短； 起效快，可用于重症患者抢救。 血浆蛋白结合率为1-10% 在肝、肾灭活，肝、肾功能不良者减量；,胰岛素的体内过程,胰岛素制剂及其作用时间,血糖,血糖来源和去路,血液中的葡萄糖浓度 ：3.8-6.1mmol/L,糖代谢,增加全身组织（脑除外）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源。,1. 加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体（Glut-4）转运葡萄糖进入细胞内。 2. 促进肝脏等器官对葡萄糖的氧化和酵解。 3. 促进肝、肌肉的器官的糖原的合成。 4. 促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸。 5. 抑制糖异生：抑制糖异生的关键酶,（2）脂肪代谢 脂肪合成增加，分解减少。 （3）蛋白质代谢 蛋白质合成增加，分解减少。 （4）钾离子转运 促进K+进入细胞，有降血K+作用。 （5）长时间作用 在躯体和内脏成长和发育重起关键作用。,作用机制,胰岛素受体 胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物 两个 -亚单位 两个 -亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位 -亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,S,S,S,S,S,S,P,P,P,P,亚单位TPK激活,IRS,SH2域蛋白,对激酶和磷酸酶的作用,改变关键酶的磷酸化方式,补充葡萄糖 转运蛋白,Ras,G摄取+,G利用+,G生成-,糖原、蛋白、 脂肪生成+,作用于 DNA及RNA,作用于关键 酶的合成,生长和基 因表达,G,血糖下降,【临床应用】,（1）重症糖尿病 (IDDM, 型） （2）经饮食及口服降糖药未能控制的NIDDM。 （3）发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒渗 性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿病 （4）合并重度感染、高热、妊娠、创伤手术的糖 尿病 （5）纠正细胞内缺钾,【不良反应】,发抖,出虚汗,心跳加快,头晕想睡,焦虑不安,饥饿,情绪不稳,头疼,四肢无力,视觉模糊,22,1. 低血糖症,2. 过敏反应： 异体蛋白进入人体所致 一般反应轻微而短暂,如荨麻疹,血管神经性水肿,偶见过敏性休克. 多为牛胰岛素所致. 可改用高纯度的胰岛素或人胰岛素. 可用H1受体阻断药及糖皮质激素治疗.,3. 胰岛素耐受性： 急性耐受： 常由并发感染，创伤，手术，情绪激动等应激状态所致。 血中抗胰岛素物质（如肾上腺皮质激素）增多； 酮症酸中毒时游离脂肪酸和酮体增多，妨碍葡萄糖的摄取利用； 胰岛素与受体结合减少。 慢性耐受： 体内产生抗胰岛素抗体； 胰岛素受体水平发生变化，胰岛素与受体亲和力下降； 葡萄糖转运系统异常，妨碍胰岛素正常发挥作用。 4. 局部反应：红肿、硬结和脂肪萎缩等,【胰岛素给药方法的改进】,鼻腔植入法 小片植入鼻腔 鼻腔吸入法 口腔黏膜给药、滴鼻剂、直肠栓剂给药 抗胃酸新剂型胰岛素 关闭环系统 开放环系统,Insulin,第二节 口服降糖药,一、胰岛素增敏药 噻唑烷二酮类 双胍类 二、胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类 非磺酰脲类 三、a-糖苷酶抑制药 四、胰升糖素样多肽1类似物和DPP抑制物,第二节 口服降糖药,一、胰岛素增敏药,胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素靶器官对胰岛素敏感性降低，是导致型糖尿病的主要原因。胰岛素增敏药可降低机体胰岛素抵抗性，使胰岛素能正常发挥作用。,肝脏：糖原异生和糖原分解产生过量葡萄糖 肌肉组织：不能有效的利用葡萄糖 脂肪组织：产生细胞因子，释放脂肪酸,胰岛素受体激活的酶功能异常，可以引起胰岛素抵抗。脂肪组织释放的脂肪酸可以阻断胰岛素受体底物IRS (insulin-receptor substrate) 分子，进而干扰胰岛素的作用。,噻唑烷二酮类 双胍类,胰岛素增敏药,1. 噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类化合物为一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。 主要为噻唑烷二酮（thiazolidinedione）的衍生物，包括 罗格列酮（rosiglitazone） 环格列酮（ciglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 恩格列酮（englitazone）等,药理作用和临床应用 增加肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用，明显降低空腹和餐后血糖，临床主要用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。 降低高血糖（常与其他降糖药联用） 改善脂肪代谢紊乱 改善胰岛B细胞功能 防治型糖尿病血管并发症,竞争性激活过氧化物酶增殖体受体g（PPAR g），调节胰岛素反应性基因的转录。 增加外周组织葡萄糖转运体的转录和蛋白合成，增加葡萄糖的摄取和转运。 增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性； 增强胰岛素信号传递； 改善胰岛B细胞功能；,改善胰岛素抵抗的作用机制,2、双胍类,常用药物 甲福明（二甲双胍）、丁双胍、苯乙福明（苯乙双胍） 药理作用 对糖尿病人有降血糖作用，对正常人无降血糖作用 降糖作用不依赖于胰岛B细胞的功能 （1）抑制葡萄糖经肠道吸收。 （2）抑制胰高血糖素的释放。 （3）降低肝糖原异生，使生成减少。 （4）大量双胍类还能增加组织中糖的无氧酵解，促进组织对葡萄糖的摄取，使葡萄糖的利用增加。,临床应用 主要用于轻、中度型糖尿病患者； 尤其是单用饮食不能控制的伴有肥胖的患者。 也可与胰岛素或磺酰脲类合用，治疗对胰岛素耐受的患者。 不良反应 胃肠道反应 Vit B12和叶酸缺乏：抑制B12经肠道吸收，产生巨幼红细胞性贫血 乳酸性酸血症、酮血症,1、磺酰脲类 最早用于临床的口服降糖药。,二、胰岛素分泌促进剂,第一代: 甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,第二代: 格列本脲,格列吡嗪,第三代: 格列齐特,副作用大,几乎不用,作用增加数十倍,副作用少,能改变血小板功能,药理作用,降血糖作用 特点：对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病人均有降血糖作用；对型糖尿病患者和胰腺切除的动物无效. 促进胰岛素释放； 增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力； 降低血清糖原的水平 抗利尿作用：促进ADH分泌和增强其作用 抗凝血作用：第三代格列齐特 机制：刺激胰岛B细胞释放胰岛素而发挥作用。,作 用 机 制,刺激胰岛B细胞释放胰岛素. 首先磺酰脲类与胰岛B细胞表面的受体结合，使钾通道阻滞，钙通道开放，引起胰岛素释放。 故胰岛中至少有30% 正常B细胞是产生作用的必要条件。,临床应用 主要用于轻、中型糖尿病患者，用于胰岛功能尚存 的、非胰岛素依赖型糖尿病，且单用饮食控制无效者 格列苯脲、氯磺丙脲可治疗尿崩症 不良反应 胃肠反应 中枢神经系统症状 粒细胞、血小板减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害 低血糖症：药物过量引起持续性低血糖。,药物相互作用,保泰松、青霉素、双香豆素等，竞争血浆蛋白结合位点 人血浆蛋白低、黄疸病人血浆胆红素高，均竞争血浆蛋白结合。 乙醇抑制糖原异生和肝葡萄糖输出，可诱发低血糖。 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药可降低磺酰脲类降糖作用。 阿司匹林可减慢胰岛素、格列本脲、甲苯磺丁脲的代谢与排泄，增强降糖作用。,2.非磺酰脲类,瑞格列奈（repaglinide）,为“第一个”餐时血糖调节药。 模仿胰岛素生理性分泌而促胰岛素分泌。 用于2型糖尿病及老年、糖尿病肾病和对磺酰脲类过敏者,三. -葡萄糖苷酶抑制剂,新型口服降糖药 机制： 在小肠上皮刷状缘竞争性抑制水解碳水化合物的 - 葡萄糖苷酶，使淀粉、糊精、双糖在小肠的吸收减少。,竞争性抑制糖苷酶 减缓葡萄糖吸收入血,小肠细胞,餐后血糖峰值降低,四.胰升糖素样多肽1类似物和DPP抑制物,肠促胰岛素：人体进食后，肠道细胞分泌的一些多肽类激素。其作用是增加胰岛素的分泌，以维持正常血糖。进餐后，人体产生的60%的胰岛素源于肠促胰岛素的作用。 GLP-1可被DPP（二酰肽酶4）所迅速降解并经肾清除。 采用沙格列汀等稳定GLP-1受体激动剂 通过共价或非共价方式延长GLP-1半衰期 抑制DPP（二酰肽酶4）的活性。,肠道,肌肉,各类口服降糖药物的作用部位,肝脏,糖苷酶抑制剂,磺脲类、瑞格列奈,胰岛素分泌受损,高血糖,胰岛素增敏剂,胰岛素增敏剂,糖摄取减少,血糖,IDDM,胰岛素抵抗,刺激胰岛B细胞释放胰岛素,肥胖的糖尿病患者,空腹血糖正常而餐后明显升高者,胰岛素,罗格列酮,格列本脲 瑞格列奈,二甲双胍,阿卡波糖,该用什么药？,中国糖尿病治疗指南：2型糖尿病的阶梯治疗,思考与讨论 1、胰岛素的药理作用和临床用途。 2、胰岛素的不良反应？ 3、磺酰脲类的作用机制与临床适应症的关系。,谢谢,