有机合成新策略

1、有机合成新策略经典有机合成已经发展到了相对比较成熟的阶段。进入21世纪以来，社会的可持续发展及其所涉及的生态、环境、资源、经济等方面的问题愈来愈成为国际社会关注的焦点，并被提到发展战略的高度。这对科学技术发展必然提出新的要求，也对合成化学提出了新的挑战。现代有机合成对化学家的要求不再只是拿到目标分子，还需要更加注重反应的效率。随着一个个分子被征服，合成化学家的目标就是用最简便易操作的步骤实现复杂产物的高效合成，如何从简单易得的原料高效地构建结构复杂的分子是当前有机化学研究中的一个新方向有机化学单元反应是有机合成的基础。通过在单元反应中实现一些新的成键方式可以高效定向合成特定的目标分子，研究新的成键方式和新的合成策略成为近年来有机合成的热点通过近年来的不懈努力，我国化学工作者在实现高效有机合成研究方面取得了一系列创新性的成绩。具体成果主要体现在以下两个方面：1）通过发现新的催化体系实现新的化学键的高效定向生成；2）通过多组分串联反应策略实现多官能团化合物的高效构建。1通过发现新的催化体系实现新的化学键的高效定向生成传统的二组分单元反应长期以来得到了广泛深入的研究，目前在这一领域的研究集中

2、在如何将已知的反应做得更加绿色和高效,比如通过发现新的催化剂提高反应的选择性。1近年来催化剂的设计和应用呈现新的趋势，就是将新的催化体系用于新反应的发现，生成按照传统方法难以形成的新的化学键，从而达到目标化合物的高效合成。通过研究一些新的催化体系，包括设计新的配体、新的多功能催化剂、新的有机小分子催化剂等，可以实现新的化学键的高效定向生成。冯小明组基于双功能和双活化的策略，设计了一系列新型高效的手性氮氧配体。2该氮-氧配体具有较强的偶极，能与多种金属配位形成金属络合物催化剂，其中发现钪络合物可以成功地应用于重氮化合物与醛的新型的不对称Roskamp反应。3林国强组系统研究了手性二烯配体的特殊性能，首次发现了钯催化的不对称Suzuki交叉偶联反应。4游书力组采用四氢喹啉骨架配体和Ir（cod）Cl2形成的的催化剂不仅可以实现3-位取代的吲哚的分子内不对称烯丙基、去芳构化反应，5还可实现苯酚类化合物的烯丙基、去芳构化。6廖健从单一硫手性源出发的新型手性亚砜-烯配体实现了芳硼酸对a,卩-不饱和酮/酯类化合物1,4-加成反应中产物的立体构型反转。78-羟基喹啉-N-氧化合物这一新的配体不仅可以

3、促进C-N键的形成8而且还能催化芳基卤代物的羟基化反应，形成酚及其相应的酚醚。9N-氨基喹啉-2-甲酸新配体通过新的自由基历程可实现芳基卤代物（溴代物或碘代物）与非活化芳环的交叉偶联反应。10叶松组发展和设计的杂环卡宾催化剂发现了一系列新颖的反应：烯酮与N-酰基偶氮化合物的4+2环加成以及11协同催化包括含有多个催化官能团的单一催化剂以及兼容的多种催化剂的共催化体系。通过协同催化可以降低目标反应途径的活化能，从而实现目标化合物的高效，高选择性合成。吕小兵组通过设计基于Salen型金属配合物的含手性亲电试剂和亲核试剂的双功能催化剂，首次成功实现了在室温、低压的温和条件下用co2、外消旋环氧烷烃为原料直接一步合成光学活性环状碳酸酯12、二聚碳酸酯13以及三聚碳酸酯14；施敏组采用Lewis碱-Br0nsted酸（LBBA）双官能团的手性膦酸催化剂实现了不对称催化的Morita-Baylis-Hillman反应；山冯小明组用含一级胺和二级胺的手性二胺催化剂实现了硝基烯对a,卩-不饱和酮的不对称交叉共轭加成反应。16通过多个催化剂的共催化策略也可以实现新的化学键的高效定向生成。催化体系一般包括

4、：金属-金属协同催化、金属-有机小分子协同催化以及有机小分子-有机小分子协同催化。焦宁采用Cu/Fe共催化体系17高效地催化了共轭加成-环化-脱羧-水解这一串联反应的进行，促进了C-C、C-O键的形成，形成多取代Y-丁内酯化合物。18朱强发现Cu/Fe共催化体系能促进分子内邻芳香氨基吡啶芳香环上邻位的C-H胺化反应的进行，这一方法为快速、高效合成吡啶1,2-a苯并咪唑类有机小分子化合物库提供了可能。19金属催化剂具有底物范围广、活性高等特点。而有机小分子具有结构简单、方便易得、易于修饰等特点。金属催化剂和小分子催化组合的共催化策略在实现高效化学转化方面也得到应用。20周永贵采用手性金属催化剂和亲电性的有机小分子共催化策略实现了含多个双键的芳香杂环这一具有挑战性的不对称氢化。21进一步利用分子碘助活化生成高活性物种实现了喹啉的不对称氢化，对映选择性高达96%。22黄志真采用了金属催化剂Cu(OAc)2和有机胺小分子四氢吡咯共催化策略，实现了二级胺N-芳基甘氨酸酯与非修饰酮在过氧叔丁醇或DDQ存在下的C-H的直接脱氢交叉偶联。任何催化剂的缺失都得不到预期产物。23在钌卡宾催化末端吲哚烯和缺

5、电子烯烃的烯烃交叉复分解/分子内Friedel-Crafts串联反应基础上，24游书力组加入了手性磷酸，实现了该串联反应的高对映选择性控制。25龚流柱26和支志明27采用了n电子活化作用的金催化剂和手性磷酸共催化的策略，分别实现了分子内炔的胺化/转移氢化串联反应和分子间炔的胺化/转移氢化串联反应。罗三中组采用手性磷酸和Lewis酸共催化策略，并通过改变Lewis酸中铟离子的抗衡离子便可实现对反应的1,2-加成和1,4-加成的选择性调控。28肖文精将有机小分子-有机小分子协同催化策略应用于一个新的串联反应。采用硫脲和N,N-二甲氨基吡啶共催化策略，促成了硝基烯和稳定硫叶立德的反应，高非对映选择性地合成了取代的噁唑啉酮。292通过多组分串联反应策略实现多官能团化合物的高效构建与传统的二组分单元反应相比，多组分反应是三个或者三个以上分子同时参与反应，一步形成多个化学键，因此其内在高效的成键方式使其在多官能团化合物的高效构建中独具优势。特别具有挑战性的一类多组分反应是基于对活性中间体捕捉的多组分反应。通过二个组分形成活泼中间体，在没有其它组分存在下很容易导致传统二组分产物。第三组分的存在改变了

6、原有的反应途径，从而导致多组分产物生成。这类多组分反应必须多个组分同时存在才能发生，因此提供了发现新的化学反应的机会，同时也为结构多样性的化合物的高效合成提供了新的途径。多组分反应已经由基于偶然发现发展到可以通过理性设计加以发现。王剑波发展了一系列重氮参与的基于二价钯卤代物活性中间体的多组分反应。例如，一氧化碳CO优先发生二价钯卤代物的插羰反应形成的有机钯可与重氮反应生成活泼钯中间体，30第三组分端基炔对活泼钯中间体的成功捕捉高收率地生成三组分产物。31王剑波组同时也发现了对一系列其它活泼钯中间体如钯卡宾捕捉的多组分反应。32类似的反应策略还被应用于其他基于活泼中间体捕捉的新型多组分反应中，这些活泼中间体包括：铵基叶立德33、羟基叶立德34、茂锆与含硅二炔烃反应生成的有机金属活性中间体35、甲醛跟羰基化合物反应形成的活性亚甲基中间36、烯炔酮形成的呋喃类有机钯活性中间体37以及N-磺酰基烯酮亚胺活性中间体38等等，通过对这些活性中间体的捕捉，发现了多类可高效构建多官能团化合物的新颖的多组分反应。多组分反应的一个挑战是反应的选择性控制，通过将协同催化策略应用于多组分反应中可以实现反应的多

7、种选择性控制。郑建鸿报道了铜/钯共催化的苯炔前体、乙烯基环氧乙烷和端炔的三组分偶联反应。39共催化剂CuI的加入使得反应的化学选择性明显提高，以高收率得到了单一的反式烯烃。当多组分反应生成的产物含有二个以上手性中心时，反应的非对映选择性和对映选择性控制非常重要。龚流柱和胡文浩在亚胺对活泼羟基叶立德中间体捕捉的多组分反应中，应用金属催化剂/手性Br0nsted酸共催化策略成功控制了反应的非对映选择性和对映选择性，高收率，高选择性地高效合成了含二个手性中心的B氨基a羟基酸衍生物。34c如何从更多的简单底物通过一步反应合成复杂结构化合物是高效有机合成的一个挑战。由于组分的增加会大大增加反应的复杂性，因此选择性调控就变得更加困难。胡文浩组进一步应用协同催化策略实现了不对称催化的四组分反应。在重氮、醇、芳胺、醛参与的四组分反应中，通过过渡金属催化重氮裂解生成活泼羟基叶立德中间体，手性质子酸催化生成的质子化亚胺盐对羟基叶立德的高选择性捕捉一步高选择性生成四组分产物。40尽管串联反应和多组分反应一样都具有合成效率高、操作简单、资源利用率高的共同特点，但通常串联反应对底物的结构有一定限制，参与串联反应

8、的底物一般来说其结构本身就较为复杂，往往需要事先合成。将多组分反应与串联反应结合起来可以设计高效的多组分串联反应。许鹏飞组研究的丙二酸酯、硝基烯、a,卩-不饱和醛参与的三组分串联就是一个成功地例子。41首先，双官能团的催化剂活化丙二酸酯和硝基烯形成一个Michael体，该中间体与a,卩-不饱和醛在一个二级有机胺的催化下，经历亚胺离子催化循环途径，生成新的Michael体在碱的作用下发生Adol反应，完成第三个串联，最后形成产物。该研究小组另一个成功的例子就是以醛、硝基烯、亚胺为底物的三组分串联反应，该反应一步形成了三个新化学键、五个手性中心，高原子经济性、高对映选择性得到了具有潜在应用价值的哌啶衍生物。42参考文献：(1)(a)Chan,A.S.C.;Hu,W.;Pai,C.-C.;Lau,C.-P.;Jiang,Y.;Mi,A.;Yan,M.;Sun,J.;Lou,R.;Deng,J.J.Am.Chem.Soc.1997,119,9570(b)Liu,Y.;Ding,K.J.Am.Chem.Soc.2005,127,10488(c)Xie,J.-H.;Zhou,Q.-L.Acc.Ch

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