RAS 相关性mCRC精准及优化治疗实践-2020 ASCO 新进展

1、RAS 相关性mCRC精准及优化治疗实践 2020 ASCO 新进展 目录2020 mCRC分子标记物检测RAS/BRAF野生型mCRC一线优化治疗RAS WT/ BRAF突变mCRC治疗新选择欧美检测率中国检测率30%184,23%610,77%医院内能够开展结直肠癌基因检测的平台总体占比不足1/4新兴生物标志物新兴生物标志物: 中国结直肠癌分子标志物检测中国结直肠癌分子标志物检测专家共识和专家共识和2020 CSCO结直肠癌诊疗指南结直肠癌诊疗指南更新更新对于初诊对于初诊mCRC患者未明确推荐患者未明确推荐检测共识/临床指南一致推荐: 对mCRC应常规检测RAS, BRAF和MSIIQVIA BrandImpact, IQVIA Oncology Dynamics, Mar 2019; IQVIA Institute, Apr 2019NCCNcoloncancer（2020.V1）；NCCNRectalCancer(2020.V1);CSCO结直肠癌诊疗指南2019;中国结直肠癌分子生物标志物检测专家共识20184RAS/BRAF状态是mCRC患者的预后因素（2018 ASCO)

2、回顾性研究，入组2953例2012-2016年间在Mayo诊所(n=1076)和MDAnderson癌症中心(n=1877)进行RAS/RAF突变检测的mCRC患者，研究发现，对年龄、性别和肿瘤部位进行校正后的多变量分析显示，NRAS患者的OS比全野生型患者和KRAS患者差；NRAS患者和BRAF患者的OS没有统计学显著性差异WangY,etal.2018ASCOAbstract3513.本研究纳入Mayo诊所和MD Anderson癌症中心2012年至2016年间接受过RAS/RAF突变检测的mCRC患者(n=2953)060120180020406080100OS生存(月)WT(n=951,mOS=49.2个月)KRAS(n=1080,mOS=36.2个月)NRAS(n=91,mOS=30.1个月)BRAFV600(n=160,mOS=22.5个月)多变量Cox回归模型(根据年龄、性别、肿瘤部位进行调整)NRASvsRASWT:HR=1.830,95%Cl=1.401-2.391,P0.001NRASvsKRAS:HR=1.372,95%Cl=1.059-1.776,P=0.016

3、NRASvsBRAFV600:HR=0.808,95%Cl=0.574-1.136,P=0.22073%11%4%6%9%GeorgeB,etal.2020ASCOAbstract4050.2020 ASCO：RAS/BRAF状态对mCRC患者具有预后价值患者采用Foundation One检测平台进行全基因特征描绘(CGP)从临床样本中提取DNA在19个肿瘤常见重排基因中提取最多315个基因+47个内含子共发现273例患者存在突变根据公认术语将BRAF分为I/II/III类统计学分析方法：Fishers精确检验 & KM生存分析法N=273确诊时中位年龄(岁)57男性(%)48扩展RAS突变，n(%)138(50)KRAS突变(%)46在KRAS突变患者中，密码子12、13、61和146突变分别占73，11，4和6，KRASG12C突变占9研究方法：回顾性分析本中心mCRC患者的电子病例分析RAS/BRAF基因突变的预后价值2020 ASCO：RAS/BRAF状态对mCRC患者具有预后价值GeorgeB,etal.2020ASCOAbstract4050.研究结论：KRASG12C与

4、BRAFV600E突变患者较其他KRAS与BRAF突变患者预后更差，值得进一步其对生物学特性与功能进行分析对于特定RAS/BRAF突变的mCRC患者，个体化治疗策略的实施必须考虑到这些患者中广泛存在的不良预后以及假定的下游信号机制通过动态分子模拟来了解与这些特定突变相关的蛋白构象改变将是优化精准治疗策略的关键中位OS(月)P值KRAS突变25.8KRASG12C突变230.001KRAS其他突变27.1中位OS(月)P值BRAS突变26.2BRAFV600E14.10.1BRAF非V600E30.60500100015002000250030003500时间(天)0.00.20.40.60.8OSp.V600E突变其他突变KRAS p.G12C vs. 其他突变BRAF p.V600E vs. 其他突变1.00.80.60.40.20.0OS01000200030004000500060007000时间(天)p.G12C突变其他突变7KRASExon2野生型mCRC患者从抗EGFR治疗中显著获益全RAS野生型相比单纯KRASExon2野生型mCRC患者抗EGFR治疗更疗效佳Karape

5、tisetal.NEJM2008,Sorichetal.AoO2017RAS状态是抗EGFR单抗的疗效预测因子: RAS WT型mCRC对西妥昔单抗更敏感2020 CSCO 结直肠癌诊疗指南：RAS和BRAF 具有预后指导意义CSCO结直肠癌诊疗指南20209dMMR/MSI-H在mCRC中的意义MMR蛋白表达缺失微卫星变异PCR好发于右侧淋巴细胞性浸润分化差早期预后好病因学：胚系MMR=Lynch散发性为MLH1甲基化或双等位基因改变病理学特征4%-5%突变发生率Innocentietal.JCO2019,TejparBJC2009;KoopmanBJC2009错配修复功能缺失（dMMR）：=微卫星高度不稳定（MSI-H）=任一错配修复基因（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）表达缺失错配修复功能完整（pMMR）：=微卫星低度不稳定（MSI-L）或者微卫星稳定（MSS）=所有错配修复基因（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）表达正常ThierryAndre,Keynote177,2020ASCO102020 ASCO: KEYNOTE-177帕博利珠单抗一线治疗MSI-H患者

6、相对标准化疗靶向显著提高mPFS和ORR三期临床研究，入组307例mCRC患者，其中MSI-H占5%，研究设计：153例使用Pembrolizumab，154例使用标准治疗方案(化疗联合贝伐珠单抗/西妥昔单抗)作为一线治疗方案；研究发现：在MSI-H的mCRC患者中，Pembrolizumab组，相对标准治疗组，mPFS和ORR都有显著提高(p=0.002和0.0275)，且安全性更高。112020 ASCO: KEYNOTE-177亚组分析提示对于左半MSI-H的患者，帕博利珠单抗一线治疗较化疗未显示出PFS明显获益ThierryAndre,Keynote177,2020ASCO新兴分子标记物是否需要检测？HER-2HER-2有条件时标准治疗失败后可检测标准治疗失败后可考虑Her-2免疫组化/FISH检测及在有资质机构行NGS帮助指导后续药物治疗选择。目前药物治疗疗效仍存局限。NTRKNTRK有条件时标准治疗失败后可检测PIK3CAPIK3CA可以不测PIK3CA突变可能是对阿司匹林有效的预测标志物，但结果并不一致CSCO结直肠癌诊疗指南20204000TrastuzumabDeru

7、xtecan的二期、多中心、开放标签研究(T-DXd;DS-8201)在her2表达的转移性结直肠癌(mCRC)患者中:destine-crc01T-DXd由三部分组成：与曲妥珠单抗具相同氨基酸序列的人源化抗HER2的IgG1单克隆抗体有效的拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物基于四肽的可分裂连接头T-DXd正在接受临床评价，通过一系列HER2表达阳性或突变患者，包括乳腺癌，大肠癌，非小细胞肺癌，以及其他人源化抗HER2的IgG1,mAb1-3Deruxtecan1,2,4基于四肽的可分裂连接头拓扑异构酶I抑制剂载荷(DXd)ADC,antigody-drugconjugate.1.NakadaT,eaal.ChemPharmBull(Tokyo).2019;67(3):173-185. 2.OgitaniY,etal.ClinCancerRes.2016;22(20):5097-5108.3.TrailPA,etal.PharmacolTher.2018;181:126-142.4.OgitaniY,etal.CancerSci.2016;107:1039-1046.有效载荷：拓

8、扑异构酶I抑制剂高效能载荷高药物/抗体比值8载荷的短系统半衰期稳定的载荷连接头肿瘤选择性的可分裂连接头穿透性膜的载荷ASCO20204000SalvatoreSienaetal.Abs4000,2020ASCO研究设计一项开放，多中心，2期研究（NCT03384940）患者不可切除的和/或转移性CRCHER2表达阳性（中心评估）RAS/BRAF野生型2线治疗允许既往抗HER2治疗排除间质性肺病既往史，现症和疑诊的患者队列A（n=53）HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+队列B（n=7）HER2IHC2+/ISH-队列C（n=18）HER2IHC1+队列A20例患者达到12周随访后，进行无效性监测，启动队列B和C主要终点：队列A的ORR（独立中心评审，ICR）数据cutoff：2019年8月9日38.5%（30/78）继续治疗61.5%中断治疗，主要为疾病进展（41.0%）和临床进展（9.0%）ASCO20204000SalvatoreSienaetal.Abs4000,2020ASCO缓解率结果ICR确认的ORR45.3%（n=24）（95%CI，31.6%-59.6%）CR

9、1.9%（n=1）PR43.4%（n=23）SD37.7%（n=20）PD9.4%（n=5）未评估7.5%（n=4）aDCR83.0%（95%CI，70.2%-91.9%）DoR,中位未达到（95%CI,4.2m-NE）队列B和C中，无ICR证实的缓解率a患者在基线后扫描有缺失ASCO20204000SalvatoreSienaetal.Abs4000,2020ASCOHER2+队列A（N=53）PFS,OS和安全性PFS中位值：HER2+队列A，6.9m(95%CI,4.1-NE)OS中位值：任何队列均未达到(总95%CI,0.74-NE)据研究设计，队列B和C开放入组在队列A后，因此截至当前暂无足够随访时间ASCO20204000SalvatoreSienaetal.Abs4000,2020ASCO不良反应分型，n(%)a任何TEAE药物相关53（100）51（96.2）78（100）73（93.6）TEAE3级药物相关32（60.4）27（50.9）48（61.5）38（48.7）严重TEAE药物相关18（34.0）12（22.6）26（33.3）14（17.9）剂量调整TEAE

10、相关的治疗停止药物相关5（9.4）2（3.8）7（9.0）2（2.6）TEAE相关的剂量降低药物相关11（20.8）10（18.9）15（19.2）14（17.9）TEAE相关的剂量中断药物相关20（37.7）15（28.3）27（24.6）19（24.4）死亡TEAE相关死亡b药物相关5（9.4）2（3.8）7（9.0）2（2.6）研究药物引起的死亡（n=2）：包括肺炎（n=1）和ILD（n=1）均发生于HER2+队列A在总计5项ILD事件中：中位至研究者报告时间80天（范围，22-132）5/5例患者出现2级ILD接受糖皮质激素2例恢复，1例未恢复（后续因疾病进展死亡），2例死亡在2例致死性病例中，症状开始于40-126天，均接受糖皮质激素治疗，死亡发生于诊断后的6-18天研究设计推荐：监测症状。一旦疑诊ILD，停止T-DXd并开始激素治疗 小 结2020 结直肠癌国内外临床诊疗指南一致推荐对mCRC进行RAS, BRAF和MSI常规检测RAS：mCRC的明确预后因子和抗EGFR单抗的疗效预测因子BRAFV600E：BRAF突变是mCRC明确的独立不良预后因素MMR/MSI：MMR

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