免疫抑制剂他克莫司及血药浓度解读(已)

1、免疫抑制剂他克莫司及血药浓度解读汇报人：汇报人：XXXXXX2030单位：单位：XXXXXXCONTENTS简介药物代谢血药浓度检测影响因素PART 01PART 02PART 03PART 04简介01他克莫司u他克莫司是从链霉菌属分离出来的一种23元大环内酯类免疫抑制剂u钙调磷酸酶抑制剂u与环孢素相比，他克莫司肝脏毒性小，免疫活性为环孢素的50100倍他克莫司u1984年，他克莫司的有效成分首次在日本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实验室命名为FK506，通用名为他克莫司。u1993年，首先于日本上市，1994年在美国和英国等国家上市，1999年在中国上市。他克莫司uFK506-FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶，抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用uFK506能抑制B细胞（抑制IL-10 、IL-8）Drugs 2003; 63:1247-1297MacMillan D, European journal of pharmacology, 2013, 700他克莫司u免疫抑制作用u 促神经再生作用u

2、 抗特应性皮炎作用u 抗类风湿性关节炎u 治疗重症肌无力u 治疗肾病综合征他克莫司适应症u预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。 u治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。 他克莫司用法用量u 成人术后的推荐起始剂量：u (1)对肝移植患者，每日0.1-0.2mg/kg，分两次口服，术后6小时开始用药。u (2)对肾移植患者，按体重每日0.15-0.3mg/kg，分两次口服，术后24小时内开始用药。他克莫司用法用量u 对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反应：u (1) 推荐的起始剂量同首次免疫抑制剂量水平。u (2)患者由环孢素转换成普乐可复，普乐可复的首次给药间隔时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。他克莫司副作用u 糖尿病：血糖异常、尿糖u 肾毒性：血肌酐和尿素氮升高、尿量减少u 神经毒性：震颤、头痛、善忘、眩晕感、焦虑、惊厥、嗜睡u 胃肠道症状：腹泻、恶心、呕吐、肝功异常u 高血压u 感染u 肿瘤他克莫司禁忌症u 妊娠u 对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者u 对胶囊中其他成份过敏者。 药物代谢02他克莫司吸收u 口服吸收不

3、完全，个体差异大，空肠、十二指肠是主要吸收部位；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度u 胆汁不会影响其吸收u 用药1-3小时血药浓度达峰值，生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%他克莫司服用方法l宜空腹或至少进食前1小时或进食后2小时服用达到最大吸收。l整片吞服，不要咀嚼、掰开或压碎他克莫司分布u 静脉注射后呈双相分布u 体循环中，与红细胞高度结合，全血/血浆=20:1u 血浆中，血浆蛋白结合率高（98.8%），主要与血清白蛋白和1酸性糖蛋白结合他克莫司代谢u 几乎完全代谢，主要在肝脏，部分在肠壁，主要代谢酶CYP3A4u 8种可能的代谢产物（主要代谢物31-脱甲基他克莫司，体外显示与原药有相似的免疫抑制活性）他克莫司消除u 低血细胞比容和低蛋白水平导致游离药物增加，使药物清除率升高。体内分布广泛，儿童Vd ：0.5-4.7L/kg，成人Vd：0.55-2.47L/kgu 半衰期长，个体差异大，健康者全血平均半衰期23-46h，成人及儿童肝移植患者：11.7和12.4h，成人肾移植患者：15.6h。达峰时：0.5-6h排泄u 97%的

4、代谢物随胆汁排出，其余以药物原型从尿或粪中排泄血药浓度检测03血药浓度检测u 方法原理：均相酶放大免疫检测技术（EMIT）。该法主要应用于检测小分子抗原或者半抗原，是药物浓度检测的主流方法学。u 检测方法： 酶标抗原AgE（试剂B）抗体Ab（试剂A）结合形成AbAgE后，所标的（E）与Ab接触紧密，空间位阻影响了酶的活性中心，酶活性受抑制；未标记抗原Ag（样品）的浓度与酶活性呈正比关系。血药浓度检测血药浓度检测肾病综合征：5-10ng/ml血药浓度检测服药时间u 服药方法是按时服药，整粒吞服，白开水送服，每日两次（最好定时服用，两次间隔12小时），建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。u 不同厂家、不同批号、不同剂型的他克莫司生物利用度可能有很大的差别，可能造成他克莫司的血药浓度的异常波动血药浓度检测u 采血时间采血时间最好在连续用药至少4-5天后，在接近服药的时间点采血（如每天早上8点和晚上8点服药，可选择早上8点或晚上8点左右采血，越接近越好），采血前不能服药。u 监测方法的选择不同的监测方法，容易导致结果发生偏差。建议患者尽可能选择同一种监测方法。影响因素04影响因

5、素年龄老年人儿童新生儿 性别身高/体重 并发症病程 脏器功能肝, 肾, 心环境因素饮食 / 吸烟/ 合并用药药物反应个体差异基因多态性影响因素人口及生物学因素（患者的年龄、性别、体重指数等）u 女性肾移植患者药时曲线下面积、谷浓度及浓度/剂量比男性均较低u 老年肾移植患者的浓度/剂量比高于年轻患者u 幼儿期所需的他克莫司剂量显著高于学龄前期、学龄期和青少年期。u 青少年期所需给药剂量最小影响因素基因多态性影响因素实验室检查u 在肾移植术后 7 d 和 1 个月血红蛋白浓度和他克莫司的浓度/ 剂量比呈正相关，红细胞比容和白蛋白分布在术后 3 个月和 6 个月发挥作用u 他克莫司的浓度 / 剂量比在肾移植术后 1 周，1 个月和 1 年与丙氨酸氨基转移酶水平呈正相关u 胆红素水平也对他克莫司的浓度 / 剂量比有一定影响，在肾移植术后 1 个月和 6 个月具有统计学意义u 血肌酐水平在肾移植术后 1年时与他克莫司的浓度 /剂量比呈正相关影响因素饮食影响u 与食物一起服用时吸收率及程度均会下降u 进食含中等脂肪的食物后再给药可明显降低本药的吸收率及口服生物利用度，从而使其血药浓度结果降低u 西柚汁（葡萄柚汁）可升高肾移植患者他克莫司的血药浓度u 绿豆食品降低他克莫司的血药浓度影响因素特殊人群用药u 肝损伤：减量u 肾损伤：不需减量，由于潜在的肾毒性，需密切监测肾功能u 孕妇：能透过胎盘（C）u 哺乳：可以进入乳汁，不推荐哺乳u 儿童：用量为成人的1.5-2倍影响因素注意事项u 应经常进行肾功能检测。在移植术后的头几天内，应特别监测尿量。如有必要，须调整剂量。 u 他克莫司与视觉及神经系统紊乱有关。因此服用他克莫司并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。 影响因素小结u 他克莫司临床应用广泛，但治疗窗窄、个体差异大、药物浓度易受多种因素影响。u 因此，明确其药理作用和疗效、药物相互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时调整剂量，对促进临床安全、有效、个体化用药具有重要意义。THANK YOU

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